Sclerosi multipla, identificate citochine predittive di risposta clinica al glatiramer acetato

Anche se sono necessari ulteriori studi di validazione, una ricerca condotta presso l'UniversitÓ dello Utah ha permesso di identificare biomarcatori predittivi di risposta clinica al trattamento con glatiramer acetato (GA) nella terapia della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente (RRSM). I risultati sono stati riportati online sul Journal of Neuroimmunology.

Anche se sono necessari ulteriori studi di validazione, una ricerca condotta presso l’Università dello Utah ha permesso di identificare biomarcatori predittivi di risposta clinica al trattamento con glatiramer acetato (GA) nella terapia della sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente (RRSM). I risultati sono stati riportati online sul Journal of Neuroimmunology.

Le interleuchine nel meccanismo d’azione del farmaco
L’esatto meccanismo d’azione del GA non è ancora stato del tutto chiarito, sebbene siano noti molteplici effetti indotti sulla risposta immunitaria. «La maggior parte dei ricercatori attualmente ritiene che l’effetto immunomodulatore di GA sia legato alla sua capacità di alterare la differenziazione delle cellule T, in particolare la promozione delle cellule CD4 polarizzate Th2» spiegano gli autori dello studio, guidati da Reuben M. Valenzuela, del Dipartimento di Neurologia e Oftalmologia della University of Utah, a Salt Lake City.

«Queste cellule indotte da GA si ritiene che medino l’immunosoppressione tramite l’induzione di Interleuchina-10 (Il-10) produttrice di cellule T regolatorie (Treg)» proseguono gli autori. «Dati recenti forniscono prove che le Treg contribuiscano all’azione terapeutica nella SM. Recenti rapporti hanno indicato che la carenza di cellule T regolatorie CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) osservata nella SM è rispristinata dal trattamento con GA» a riprova della correttezza della teoria.

Obiettivo: monitorare gli effetti immunologici della terapia
Attualmente non c’è un’analisi in vitro per monitorare gli effetti immunologici di GA, nonostante sia stata proposta una triade di risposte immunitarie per identificare i pazienti trattati con GA da quelli non trattati con GA, spiegano Valenzuela e collaboratori.

«Per determinare se i cambiamenti immunologici indotti da GA potessero predire la risposta clinica al GA» affermano i ricercatori «abbiamo condotto uno studio prospettico di 2 anni nel quale i livelli delle citochine (Th1, Th2 e Th17) in pazienti con SM trattati con GA sono stati correlati con la risposta clinica al farmaco al termine della terapia, o almeno due anni dopo la stessa. Il personale di laboratorio era cieco rispetto a quali pazienti fossero responder o non responder».

Lo studio prospettico, che ha coinvolto 62 pazienti affetti da RRMS trattati con GA, è stato condotto per valutare il valore delle citochine al basale e dopo modulazione indotta dal trattamento allo scopo di predire la risposta clinica al farmaco dopo due anni di terapia.

Ci sono stati 32 responder e 30 non-responder. Il GA ha sovraregolato le citochine regolatorie/Th2 e ha inibito le citochine/Th1 nel siero o nelle cellule mononucleate periferiche (PBMC) sopranatanti a 3 e a 6 mesi in corso di trattamento.

Trovati due algoritmi prognostici di utilità clinica: i vantaggi
«Abbiamo trovato due modelli prognostici di utilità clinica» sostengono gli autori. «Il primo modello (basato su IL-18 al basale, variazione del TNF-alfa dal basale a 3 mesi, cambiamento di IL-4 dal basale a 6 mesi e variazione del logaritmo del rapporto di TNFalfa/IL-4 dal basale a sei mesi) ha evidenziato un'area sotto la curva (AUC) di 0,80». Un secondo algoritmo, più semplice, è così descritto da Valenzuela e il suo team: «un alto livello di IL-18 al basale e una riduzione di TNF-alfa nel tempo sono risultati associati a una risposta a GA».

Il metodo, fanno notare, ha il vantaggio di basarsi su campioni ematici e non su prelievi di liquor. Inoltre, aggiungono, per via dello specifico meccanismo d’azione di GA (che causa modificazioni in vivo di pattern di frequenza e secrezione di citochine da parte delle cellule T) è logico ritenere che una precoce misurazione delle differenti citochine in corso di trattamento possa essere usato clinicamente nel decision-making.

«In breve» concludono «i normogrammi che abbiamo creato si concentrano sui livelli sierici basali di IL-18 e TNF-alfa. Un alto livello di IL-18 al basale e una riduzione del TNF-alfa nel tempo sono associati a una risposta a GA». I risultati sono promettenti e, dopo alcune verifiche, potrebbero permettere al clinico di dire che il paziente è responsivo alla terapia con GA e che lo sarà per i 2 anni successivi.

Valenzuela RM, Kaufman M, Balashov KE, et al. Predictive cytokine biomarkers of clinical response to glatiramer acetate therapy in multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2016 Jul 2. [Epub ahead of print]
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