Neurologia e Psichiatria

Sclerosi multipla, lesioni cerebrali ridotte di oltre l'85% con piccola molecola orale che penetra nel cervello

Una nuova promettente terapia per la sclerosi multipla (SM) Ŕ stata presentata a Parigi. Si tratta di una piccola molecola orale e selettiva denominata SAR442168, inibitrice sperimentale della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) in grado di penetrare nel cervello (ovvero di superare la barriera emato-encefalica), che ha raggiunto gli endpoint sia primari che secondari in uno studio di fase 2b volto a valutare l'efficacia e la sicurezza nei partecipanti con forme recidivanti di SM.

Una nuova promettente terapia per la sclerosi multipla (SM) è stata presentata a Parigi. Si tratta di una piccola molecola orale e selettiva denominata SAR442168, inibitrice sperimentale della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) in grado di penetrare nel cervello (ovvero di superare la barriera emato-encefalica), che ha raggiunto gli endpoint sia primari che secondari in uno studio di fase 2b volto a valutare l’efficacia e la sicurezza nei partecipanti con forme recidivanti di SM.

In particolare, il BTK-inibitore in questo studio ha ridotto in modo significativo l'attività di malattia associata alla SM recidivante misurata mediante risonanza magnetica (RM).
Gli endpoint primari e secondari sono stati raggiunti con una riduzione relativa dell'85% o superiore raggiunta in termini di numero di nuove lesioni iperintense T1 captanti gadolinio e lesioni iperintense T2 nuove o ingrandite. Inoltre, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.

Lo studio di fase 2b: quali sono stati i risultati?
Si è trattato di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, trasversale (cross-over), di titolazione della dose (dose ranging) della durata di 12 settimane che ha valutato SAR442168 in pazienti con SM recidivante.

«Lo studio di fase 2b è stato disegnato per valutare il rapporto dose-risposta dopo 12 settimane di trattamento con SAR442168, misurando il numero di nuove lesioni cerebrali alla RM. Sono state valutate quattro dosi (da 5mg a 60mg) a 12 settimane e sono stati utilizzati i dati ottenuti con placebo a 4 settimane» ha spiegato Daniel S. Reich, direttore della Sezione Neuroradiologia Traslazionale presso il National Institute of Neurological Disorders and Stroke di Bethesda e ricercatore principale dello studio.

In un gruppo, i pazienti (n = 64) hanno ricevuto una delle quattro dosi di SAR442168 per le prime 12 settimane, quindi sono passati al placebo per 4 settimane. L'altro gruppo di pazienti (n = 66) ha ricevuto 4 settimane di placebo prima di passare a SAR442168, fornendo dati che sono stati utilizzati per stimare una curva dose-risposta riducendo al minimo l'esposizione al placebo.

«Per l’endpoint primario, relativo alla misura del numero di nuove lesioni iperintense T1 captanti gadolinio, è stata applicata una procedura di confronto multiplo con modellazione ai dati di risposta alla dose, rivelando che il modello esponenziale forniva la corrispondenza migliore (p = 0,03)» ha spiegato il ricercatore.

«L'effetto del trattamento con SAR442168 alla dose di 60 mg è stata una riduzione relativa dell’85% delle  nuove lesioni iperintense T1 gadolinio-captanti. Per l'endpoint secondario che misurava il numero di lesioni iperintense T2 nuove o ingrandite, il modello lineare ha rappresentato la soluzione migliore (p<0,0001) e, rispetto al placebo, il trattamento con SAR442168 60mg ha comportato una riduzione relativa dell'89%» ha detto Reich.

Nello studio di fase 2b non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza, con un solo evento avverso grave (recidiva di SM) - in un paziente trattato con SAR442168 - nell'arco di 12 settimane. Gli eventi avversi più frequenti sono stati il mal di testa (dal 3 al 13%), infezioni delle vie respiratorie superiori (dal 3 al 6%) e nasofaringite (dal 3 al 9%).

Il meccanismo d’azione centrale sulla microglia
L'inibitore BTK modula sia le cellule immunitarie adattative (attraverso l’attivazione delle cellule B) che le cellule microgliali del SNC, che si ritiene siano collegate alla neuroinfiammazione e alla neurodegenerazione nel cervello e nel midollo spinale, e il cui significato clinico è in fase di studio.

Il meccanismo della molecola sperimentale è quindi duale: da una parte è diretta alla funzione delle cellule immunitarie periferiche, dall’altra agisce sull’infiammazione intrinseca del SNC. Ed è proprio quest’ultimo meccanismo il possibile passo aggiuntivo della nuova terapia per prevenire la progressione della malattia. La microglia gioca un ruolo centrale nella progressione della SM e in lesioni di pazienti con SM progressiva si è rilevata un’elevata espressione di BTK.

«La BTK è una chinasi critica per la maturazione e il funzionamento delle cellule B ed è implicata in molte lesioni maligne derivantei dalle cellule B» ha ricordato Reich. La BTK, inoltre, è anche un fattore-chiave di regolazione dell’omeostasi della microglia, che gioca - come detto - un ruolo centrale nella progressione della SM e di altre malattie neurodegenerative. Si è visto, più precisamente, che la microglia di pazienti con SM progressiva mostra un fenotipo alterato proinfiammatorio.

«L’inibizione di BTK riduce l’espressione proinfiammatoria della microglia e la riporta al fenotipo omeostatico, prevenendo lla progressione della SM e l’accumulo di disabilità». Ciò si va ad aggiungere alla protezione rispetto agli effetti citotossici diretti alla mielina e agli oligodendrociti da parte delle cellule immunitarie innate.

Il programma futuro di sviluppo
«I risultati di questo studio fanno sperare che SAR442168 possa diventare un importante trattamento per la SM recidivante» ha sottolineato Reich.

«Nel contesto di dati interessanti ed emergenti sul ruolo del sistema immunitario innato del cervello nella lesioni attive della SM, c'è anche una buona ragione per credere che SAR442168 - a causa del suo meccanismo molecolare di azione e la sua capacità di attraversare la barriera emato-encefalica - possa avere effetti aggiuntivi che abbiamo bisogno di studiare più profondamente» ha aggiunto.

«A mio parere, è importante andare avanti con test ampi e innovativi di questo inibitore BTK in studi di fase 3 sulla SM» ha affermato.

A tale proposito, John Reed, Global Head of Research & Development di Sanofi ha annunciato che «il nostro programma si sta muovendo rapidamente per avviare quattro studi clinici fondamentali. Tre sono studi di fase 3: sulla SM recidivante, primariamente progressiva e secondariamente progressiva. Inoltre, è previsto uno studio a lungo termine sulla forma recidivante».

Il modello prespecificato che ha fornito il miglior adattamento alla relazione dose-risposta nello studio di fase 2b sarà utilizzato per la selezione della dose di fase 3; 123 dei 129 partecipanti che hanno completato la sperimentazione di fase 2b sono iscritti allo studio di follow-up di sicurezza a lungo termine per valutare la sicurezza e la tollerabilità della SAR442168.


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