Sclerosi multipla: meglio colpire subito con farmaci potenti. Lo dimostra studio con cladribina

Al 32░ Congresso dell'European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) in corso a Londra sono stati presentati nuovi dati sulla cladribina, una "small molecule" di sintesi orale, in fase di sperimentazione per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR).

Al 32° Congresso dell’European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) in corso a Londra sono stati presentati nuovi dati sulla cladribina, una “small molecule” di sintesi orale, in fase di sperimentazione per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR).

Uno dei nuovi studi sul farmaco è stato presentato al congresso europeo dal Prof. Giancarlo Comi, Primario di Neurologia, Neurofisiologia clinica e Neuroriabilitazione, Direttore della UO di Neurologia Sperimentale (INSpe) IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, durante la prima giornata di lavori.

Si tratta dei dati relativi alla fase open label dello studio ORACLE-MS, che prende il nome di ORACLE-MS OLMP.

Come spiega Comi, primo autore dello studio, il trial di fase III CLARITY, condotto in pazienti con sclerosi multipla nella forma attiva della malattia, aveva mostrato che il trattamento con cladribina per via orale, somministrato per un periodo di due anni in cicli di terapia di breve durata, riduceva il tasso annualizzato di ricadute e il peggioramento della disabilità sostenuta rispetto al placebo. L’efficacia osservata nello studio CLARITY era poi stata mantenuta senza l’aggiunta di ulteriori trattamenti anche nella fase di estensione dello studio.

Nello studio ORACLE-MS pubblicato su Lancet Neurology nel 2014, nei pazienti che avevano presentato un primo evento clinico demielinizzante e che quindi presentavano la malattia in uno stadio più precoce, la terapia con cladribina in compresse, somministrata nelle dosi da 3,5 mg/kg e 5,25 mg/kg aveva ridotto significativamente il rischio di conversione della malattia nella forma clinicamente definita (CDMS) secondo i criteri Poser, rispetto al placebo.

Lo studio ORACLE-MS OLMP
I pazienti che nello studio ORACLE-MS avevano mostrato una conversione della malattia nella forma attiva, sono stati trattati successivamente con iniezioni sottocutanee di interferone beta 1a tre volte a settimana (titolando la dose in un periodo di 4 settimane fino a 44 mcg) in una fase di mantenimento open label dello studio (OLMP).

L’obiettivo dello studio ORACLE-MS OLMP era la valutazione del tasso annualizzato di ricadute di malattia durante la fase open label, ovvero durante il trattamento con interferone. La partecipazione allo studio ORACLE-MS OLMP dipendeva quindi dal decorso clinico della malattia nella fase di trattamento iniziale con cladribina o placebo.
Razionale dello studio

Come spiega Comi, “oggi, il principale dibattito per quanto concerne il trattamento della sclerosi multipla riguarda la scelta della strategia di trattamento. Alcuni clinici sono a favore della strategia definita “escalation” che consiste nell’iniziare il trattamento con farmaci poco potenti e, successivamente, in caso di non risposta, passare a terapie più aggressive. Altri esperti, invece, ritengono sia meglio colpire la malattia da subito con farmaci potenti, attraverso una strategia definita di “induzione”, per rendere l’evoluzione successiva della malattia più favorevole”.

“Lo studio ORACLE-MS OLMP supporta fortemente quest’ultima strategia”, spiega Comi. “Abbiamo arruolato i pazienti dello studio ORACLE-MS che presentavano la malattia nelle fasi iniziali e che erano stati trattati con una di due dosi di cladribina o placebo e che avevano avuto un primo attacco di malattia, ovvero quelli che non avevano risposto bene al trattamento. Abbiamo analizzato i risultati di questi pazienti a distanza di un anno confrontando i dati dei soggetti che prima di avere il primo attacco erano stati trattati con il farmaco, rispetto a quelli che non lo avevano ricevuto.  Questo studio ha un senso perché la cladribina, grazie al suo particolare meccanismo d’azione, viene somministrata in due cicli di trattamento in un periodo di due mesi consecutivi e il suo effetto viene mantenuto per più di un anno”.

Risultati dello studio
In totale, 109 pazienti nello studio ORACLE-MS hanno mostrato una conversione della malattia nella fase attiva e hanno ricevuto almeno una dose di interferone beta 1a. Il tempo medio alla terapia con interferone era 56 settimane.

Il tasso annualizzato di ricadute nello studio OLMP era pari a 0,14 (IC 95% 0,00-0,27) nei pazienti (n=25) originariamente trattati con cladribina 3,5 mg/kg, 0,24 (IC 95% 0,07-0,40) nei pazienti (n=24) originariamente trattati con 5,25 mg/kg del farmaco e 0,42 (IC 95% 0,28-0,56) nei pazienti (n=60) originariamente trattati con placebo nella fase ITP.

Per quanto riguarda la sicurezza, durante il periodo open label dello studio si è verificato un solo decesso nel gruppo trattato precedentemente con cladribina alla dose da 3,5 mg/kg. Si trattava di un caso di arresto cardiorespiratorio verificatosi 4 giorni dopo l’inizio della terapia con interferone beta 1a e considerato non correlabile alla terapia. Sempre nella fase OLMP dello studio, l’8,3% dei pazienti precedentemente esposti a cladribina alla dose da 5,25 mg/kg, il 4,0% dei pazienti trattati con la dose da 3,5 mg/kg del farmaco e il 3,3% dei pazienti precedentemente trattati con placebo ha presentato linfopenia.

Efficacia della strategia di induzione del trattamento
Questi dati dimostrano che l’effetto del trattamento con cladribina orale verso placebo continua ad essere osservato anche nei pazienti che avevano presentato una conversione della malattia nella fase attiva e che erano passati successivamente al trattamento con un altro farmaco modificante la malattia, ovvero l’interferone beta 1a.

I pazienti che erano stati trattati con cladribina e che avevano presentato una conversione della malattia nello studio ORACLE-MS avevano un rischio di ricaduta inferiore durante la fase open label (OLMP), rispetto ai soggetti trattati inizialmente con placebo.

La durata dell’efficacia del trattamento con cladribina nello studio ORACLE-MS e nello studio ORACLE-MS OLMP erano consistenti con i risultati degli studi CLARITY e CLARITY extension.

Durante lo studio OLMP non sono state osservate differenze nell’attività MRI, presumibilmente per l’effetto stabilizzante dell’interferone su tale paramentro.

L’incidenza di linfopenia nei pazienti trattati inizialmente con cladribina e poi con interferone dopo la conversione della malattia nella forma clinicamente attiva era ridotta, anche entro 10 mesi dall’ultima dose di cladribina.

“Attraverso questo studio abbiamo osservato che, a distanza di un anno, i pazienti che erano stati trattati inizialmente con cladribina e che avevano avuto successivamente un attacco di malattia hanno ottenuto una riduzione di circa il doppio delle ricadute di malattia nell’anno successivo, rispetto ai soggetti trattati inizialmente con placebo. Questi dati sono quindi a favore della strategia di induzione del trattamento e dimostrano che se si colpisce la malattia nelle fasi iniziali con un farmaco potente i risultati negli anni successivi saranno migliori. Si tratta di una prova inconfutabile, non solo dell’efficacia di cladribina, ma dell’efficacia della strategia di indizione del trattamento nella terapia della sclerosi multipla.

Elisa Spelta