Sclerosi multipla, ofatumumab supera teriflunomide ma il vero obiettivo è ocrelizumab

Sta per iniziare una seconda vita per ofatumumab che probabilmente gli riserverà più soddisfazioni della prima.  Novartis ha reso noto che il suo farmaco anti CD-20 in due studi testa a testa condotti in pazienti con sclerosi mutipla recidivante remittente ha superato il farmaco orale teriflunomide. I dati completi dei due studi saranno presentati tra due settimane, a Stoccolma, al congresso dell'ECTRIMS.

Sta per iniziare una seconda vita per ofatumumab che probabilmente gli riserverà più soddisfazioni della prima.  Novartis ha reso noto che il suo farmaco anti CD-20 in due studi testa a testa condotti in pazienti con sclerosi mutipla recidivante remittente ha superato il farmaco orale teriflunomide. I dati completi dei due studi saranno presentati tra due settimane, a Stoccolma, al congresso dell’ECTRIMS.

Novartis aveva ottenuto il farmaco da GlaxoSmithKine nel 2015 con lo swap tra le due aziende che si erano scambiate i vaccini e i farmaci da banco (passati da Novartis a Gsk) e i farmaci oncologici (passati da Gsk a Novartis).

Ofatumumab è stato lanciato per il trattamento della leucemia linfatica cronica ma l’arrivo di ibrutinib ha fatto si che il suo spazio clinico sia stato limitato tanto che l’azienda all’inizio del 2018 ne ha interrotto la promozione. Novartis ne aveva intravisto subito una forte opportunità nella sclerosi multipla e ne ha accelerato lo sviluppo ; inoltre, pochi mesi dopo aver chiuso l’affare con Gsk, ne aveva acquisito i diritti posseduti da Gsk e da Genmab anche per questa indicazione.

La ragione è molto semplice. Agire sul CD-20, un recettore che si trova sulla superficie delle cellule B, è un meccanismo d’azione che sappiamo già essere efficace perché è quello di ocrelizumab, il farmaco di Roche che sta ottenendo un grande successo clinico e di mercato proprio nella sclerosi multipla, sia nelle forme recidivanti remittenti sia in quelle secondariamente progressive.

Dalla sua ofatumumab, avrà una somministrazione sottocutanea che lo rende molto più comodo mentre il farmaco di Roche si dà ogni sei mesi, verso la somministrazione mensile di ofatumumab.

Ofatumumab agisce legandosi alla molecola CD20 sulla superficie delle cellule B e inducendo una potente lisi e deplezione delle cellule B. Presentati nel 2014, i risultati positivi di fase IIb nei pazienti con SM hanno dimostrato una marcata e significativa riduzione del numero di nuove lesioni cerebrali nelle prime 24 settimane dopo la somministrazione di ofatumumab. Nel mese di agosto 2016 Novartis ha quindi avviato un programma di fase III per ofatumumab nella SMR.

Negli studi di Fase IIII ASCLEPIOS I e II, entrambi testa-a-testa, ofatumumab ha dimostrato la superiorità su teriflunomide in pazienti con forme recidivanti di sclerosi multipla (SMR). Gli studi ASCLEPIOS hanno studiato l’efficacia e la sicurezza di ofatumumab 20 mg somministrato mensilmente per via sottocutanea rispetto a teriflunomide 14 mg una volta al giorno per via orale negli adulti con SMR.

 Entrambi gli studi hanno soddisfatto i rispettivi endpoint primari, con ofatumumab che ha dimostrato una riduzione altamente significativa e clinicamente rilevante del numero di recidive confermate, valutata come tasso di recidiva annualizzato (ARR, annualized relapse rate).

Sono stati soddisfatti anche i rispettivi endpoint secondari chiave, costituiti dal prolungamento del tempo alla progressione della disabilità confermata.

Nel complesso ofatumumab ha fornito un’efficacia prolungata, a fronte di un profilo di sicurezza favorevole. Novartis prevede di iniziare la presentazione delle domande regolatorie alle autorità sanitarie entro la fine del 2019.

“È chiaro che l’inizio precoce di un trattamento altamente efficace per la SM migliora gli esiti a lungo termine; esiste inoltre una forte necessità di una terapia potente, ben tollerata e pratica, che possa essere utilizzata per trattare la SM sin dall’inizio”, ha affermato il professor Stephen L. Hauser, direttore dell’UCSF Weill Institute for Neurosciences. “I risultati di ASCLEPIOS rappresentano una meravigliosa notizia per i pazienti che desiderano sottoporsi a un’efficace terapia mirata alle cellule B con bassi requisiti di monitoraggio, evitando le visite presso un centro di infusione.”

“Se sarà approvato, ofatumumab potrebbe diventare un’opzione terapeutica molto interessante per una vasta popolazione di pazienti con SMR, compresi quelli con SM precoce”, ha dichiarato John Tsai, Head Global Drug Development e Chief Medical Officer presso Novartis. “I notevoli risultati dello studio riflettono il nostro impegno nel ridisegnare il trattamento della SM in tutte le fasi della malattia.”

Studi ASCLEPIOS
ASCLEPIOS I e II (NCT02792218 e NCT02792231) sono studi gemelli di fase III, dal disegno identico, di durata flessibile (fino a 30 mesi), multicentrici, condotti in doppio cieco e randomizzati, che valutano la sicurezza e l’efficacia di ofatumumab 20 mg somministrato mediante iniezioni sottocutanee mensili rispetto a teriflunomide 14 mg compresse orali con assunzione una volta al giorno negli adulti con diagnosi confermata di SMR. Gli studi hanno arruolato 1882 pazienti con SM di età compresa tra 18 e 55 anni, con un punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) tra 0 e 5,5. Gli studi sono stati condotti in oltre 350 siti in 37 Paesi.

L’endpoint primario di entrambi gli studi era dimostrare che ofatumumab è superiore a teriflunomide nel ridurre la frequenza delle recidive confermate, come valutato dall’ARR nei pazienti trattati fino a 30 mesi.

Gli endpoint secondari includevano il tempo di progressione della disabilità confermato rispettivamente a tre e sei mesi, il miglioramento della disabilità confermato a 6 mesi, le lesioni T1 captanti gadolinio, il numero di lesioni T2 nuove o in espansione, i livelli sierici di catena leggera del neurofilamento (NfL, neurophilament light chain) e il tasso di perdita di volume cerebrale. Durante il periodo di trattamento sono state misurate anche la sicurezza e le proprietà farmacocinetiche di ofatumumab.