In pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRSM), la somministrazione di ATL1102 – un oligonucleotide antisenso che colpisce in modo selettivo CD49d (subunità alfa dell’integrina alfa-4 [VLA-4]) riduce in modo significativo l’attività di malattia dopo 8 settimane di trattamento ed è generalmente ben tollerato. Sono i risultati di un trial – pubblicato on-line su Neurology – che mette in evidenza per la prima volta come gli oligonucleotidi antisenso possano essere impiegati quale approccio terapeutico alle malattie neuroimmunologiche.

«Attualmente la maggior parte dei trattamenti per la RRSM agiscono come immunosoppressori o immunomodulatori» affermano gli autori, coordinati da Volker Limmroth, del Dipartimento di Neurologia dell’Ospedale universitario di Colonia (Germania). «L’anticorpo monoclonale natalizumab, che colpisce la molecola d’adesione VLA-4, e che si ritiene possa interferire con la trasmigrazione dei leucociti nel SNC, riduce significativamente le lesioni del cervello, la frequenza delle recidive e la progressione della disabilità nei pazienti con RRSM. Peraltro natalizumab può causare leucoencefalopatia multifocale progressiva con elevata letalità».

«ATL1102 è un oligonucleotide antisenso rispetto a CD49d RNA di seconda generazione» proseguono. «ATL1102 lega CD49d RNA mediante accoppiamento delle basi di Watson-Crick e richiama a livello intracellulare RNase H che porta a degradazione del filamento di RNA della coppia DNA:RNA. ATL1102 riduce in modo selettivo CD49d RNA e l’espressione di VLA-4 nelle cellule umane primarie e in varie linee cellulari umane e inibisce l’adesione cellulare».

«L’oligonucleotide antisenso» spiegano ancora Limmroth e colleghi «è rapidamente eliminato dal sangue dopo la somministrazione e si distribuisce ai tessuti, compresi gli organi linfoidi che contengono linfociti che esprimono VLA-4. Scopo di questo trial proof-of-concept è stato quello di verificare se il trattamento con ATL1102 fosse in grado di ridurre l’attività lesionale cerebrale e stabilire il profilo di sicurezza in pazienti con RRSM».

In un trial multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 2, 77 pazienti con RRMS sono stati trattati con placebo oppure 200 mg di ATL1102 iniettati per via sottocutanea 3 volte nella prima settimana e due volte a settimana per 7 settimane, e monitorati per ulteriori 8 settimane.

Sono state eseguite scansioni RM al basale e alle settimane 4, 8, 12 e 16. L’endpoint primario era costituito dal numero cumulativo di nuove lesioni (nuove lesioni captanti gadolinio in T1 o nuove lesioni non captanti o lesioni ingrandite in T2) alle settimane 4, 8 e 12.

Un totale di 72 pazienti ha completato lo studio e sono stati valutati 74 soggetti secondo analisi intention-to-treat. ATL1102 ha significativamente ridotto il numero cumulativo di nuove lesioni attive del 54,4% rispetto al placebo (in media: 3,0 [SD 6,12] vs 6,2 [9,89], p=0,01. Il numero cumulativo di nuove lesioni captanti gadolinio in T1 si è ridotto del 67,9) rispetto al placebo (p=0,002). Eventi avversi emersi dal trattamento hanno incluso eritema in sede di iniezione di grado da lieve a moderato e riduzione della conta piastrinica che è tornata nel range di normalità al termine del trattamento.
«Il trial condotto con ATL1102 nei pazienti con RRSM ha raggiunto i suoi endpoint primari di efficacia» commentano gli autori. «La molecola ha dimostrato un effetto crescente nel tempo rispetto alla riduzione delle lesioni captanti gadolinio in T1 nel corso delle 8 settimane, e le riduzioni maggiori sono state osservate alla 12ma settimana, 4 dopo l’ultima dose. Questa estesa durata di attività dopo l’ultima somministrazione di ATL102 può essere correlata al periodo di tempo per la formazione e il turnover di nuove lesioni captanti e la lunga emivita tissutale (>3 settimane) del farmaco».
«L’estesa durata d’azione» proseguono «supporta la proposta di un dosaggio minore o meno frequente in studi a più lungo termine rispetto ai 200 mg/bis/die usati in questo trial» continuano. «Modelli farmacometrici indicano che l’uso di 200 mg una volta alla settimana, a settimane alterne, e ogni 3 settimane per 6 mesi abbia le potenzialità per ridurre in modo significativo le lesioni cerebrali RM e ridurre al minimo gli effetti collaterali, compresa la piastrinopenia».

«ATL1102» concludono gli autori «in questo studio ha ridotto in modo consistente l’attività di malattia in pazienti con RRSM a dosi generalmente ben tollerate. Trial di maggiore durata sono ora richiesti per confermare il potenziale di questa molecola come opzione terapeutica addizionale disponibile nel trattamento di questa patologia».

Arturo Zenorini
Limmroth V, Barkhof F, Desem N, et al. CD49d antisense drug ATL1102 reduces disease activity in patients with relapsing-remitting MS. Neurology, 2014 Sep 19. [Epub ahead of print]
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