Sclerosi multipla, oltre ai danni focali infiammatori fingolimod frena quelli diffusi degenerativi

Nei pazienti affetti da sclerosi multipla (SM), l'effetto di fingolimod sul danno diffuso cerebrale Ŕ in parte indipendente dall'effetto ottenuto grazie al trattamento sui danni focali: ci˛ suggerisce che entrambe le componenti della SM, sia quelle infiammatorie sia quelle neurodegenerative, siano interessate nell'azione del farmaco. ╚ quanto emerge da uno studio pubblicato online su Multiple Sclerosis and Related Disorders.

Nei pazienti affetti da sclerosi multipla (SM), l'effetto di fingolimod sul danno diffuso cerebrale è in parte indipendente dall’effetto ottenuto grazie al trattamento sui danni focali: ciò suggerisce che entrambe le componenti della SM, sia quelle infiammatorie sia quelle neurodegenerative, siano interessate nell’azione del farmaco. È quanto emerge da uno studio pubblicato online su Multiple Sclerosis and Related Disorders.

La SM è tradizionalmente considerata una malattia infiammatoria del sistema nervoso centrale (SNC) che si caratterizza per la presenza di placche demielinizzate circoscritte nella materia bianca cerebrale (WM). «Un recente lavoro post-mortem ha ribadito, tuttavia, che le lesioni focali WM sono solo una parte dello spettro della patologia SM» specificano gli autori dello studio, coordinati da Nicola De Stefano, del Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Neuroscienze dell’Università di Siena.

Infatti, aggiungono, «alterazioni sono presenti anche nella WM che appare normale e nella materia grigia, confermando precedenti osservazioni patologiche relative al fatto che il processo patologico colpisce non solo la mielina, ma anche gli assoni e i neuroni».

Incongruenze nelle misure dei cambiamenti volumetrici cerebrali

La risonanza magnetica (RM) è ampiamente usata nella gestione dei pazienti affetti da SM grazie alla sua elevata sensibilità nel rilevare anomalie focali WM e, più recentemente, numerosi studi hanno utilizzato metodi basati sulla RM per una stima calcolata della perdita di volume cerebrale (BVL) che si accumula nel corso della SM, ricordano De Stefano e colleghi. «In effetti» spiegano «questi cambiamenti volumetrici hanno dimostrato grande rilevanza clinica, a causa della loro stretta correlazione con la disabilità fisica e il deterioramento cognitivo dei pazienti». Inoltre la RM è utilizzata per monitorare gli effetti delle terapie modificanti la malattia (DMT) sul volume del cervello.

Fingolimod, modulatore del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P), ha dimostrato in tre studi di fase III di ridurre significativamente la BVL, oltre ad avere effetti significativi sulle misure RM e sugli endpoint clinici nei pazienti con SM recidivante-remittente (SMRR).

Inoltre, riprendono gli autori, «una recente analisi post-hoc ha suggerito un ruolo complementare di lesioni RM e BVL come potenziali marker per la disabilità a breve termine negli studi clinici con fingolimod, supportando l'inclusione di BVL come una delle misure chiave di outcome nella valutazione degli effetti terapeutici nella SMRR».

«In questo contesto» sottolineano «sembra importante valutare ulteriormente l’entità con cui gli effetti di fingolimod su BVL sono mediati attraverso il suo impatto ben descritto sul danno focale (ricadute e lesioni RM) da solo, o da un ulteriore effetto sul danno diffuso nel tessuto non-lesionale». Questo studio ha avuto appunto l’obiettivo di indagare se gli effetti di fingolimod 0,5 mg su BVL sono mediati esclusivamente dai suoi effetti sul danno focale o se il farmaco agisca anche in modo indipendente nel ridurre i danni diffusi.

Analisi combinata post-hoc di due trial di fase III: il FREEDOMS e il FREEDOMS II

Lo studio è stato strutturato come un pool di analisi post-hoc dei pazienti da due studi di fase 3 (FREEDOMS [N = 1272] e FREEDOMS II [n = 1083]), senza evidenza di attività focale di malattia

come definito dall’assenza di lesioni captanti il gadolinio al basale e nuove lesioni attive e recidive cliniche al follow-up. La variazione percentuale del volume del cervello (PVBC), come misura di danno diffuso tissutale, è stata valutata al mese (M) 12 e M24 utilizzando il metodo SIENA (Structural Image Evaluation using Normalisation of Atrophy).

È stata effettuata un'analisi di regressione sulla popolazione raggruppata intent-to-treat (ITT) per quantificare l'effetto del trattamento con fingolimod su BVL vs placebo (PBO) nella popolazione generale (modello non aggiustato) e per verificare se questo effetto fosse mantenuto dopo adeguamento per nuove lesioni attive e recidive durante lo studio (modello aggiustato).

Dei 1.088 pazienti coinvolti, 638 (PBO, n = 127; fingolimod, n = 511) a M12 e 450 pazienti (PBO, n = 68; fingolimod, n = 382) a M24 non hanno mostrato alcuna attività focale. Fingolimod ha ridotto significativamente PBVC del 65,5% lungo 12 mesi (fingolimod rispetto PBO: -0,16 vs -0,45; p = 0,001) e del 48,2% nel corso dei 24 mesi (-0,42 vs -0,81; p = 0,004).

Una differenza assoluta in PBVC del -0,27% (p <0,001) in favore di fingolimod rispetto PBO oltre 24 mesi era ancora evidente nella popolazione raggruppata ITT, dopo aggiustamento per lesioni attive e recidive durante lo studio. Il modello di regressione suggerisce che il 54% (-0,27%/- 0,51%) degli effetti di fingolimod su PBVC sono indipendenti dei suoi effetti sui danni focali visibili.

«Negli studi di fase III con fingolimod, BVL correla con lesioni RM, ricadute e progressione della disabilità. Tuttavia, le lesioni RM e le recidive che rappresentano il danno e l'attività focale di malattia hanno contribuito solo fino al 50% della variabilità nei cambiamenti di volume del cervello, mentre il resto è rimasto inspiegabile, potenzialmente riflettendo danni diffusi inosservati» commentano gli autori.

Importante cambio di paradigma nella comprensione del processo patologico

«L'ipotesi principale di lavoro è stata che, se i pazienti con SM senza segni RM e clinici di danno focale nei bracci placebo e fingolimod mostrano ancora una differenza di BVL, è probabile che tale effetto sia dovuto all'attività del farmaco sui processi patologici che interessano il tessuto non lesionale» spiegano. «Inoltre, abbiamo valutato l'effetto 'residuale' del trattamento con fingolimod su BVL, non spiegato da attività focale misurabile di malattia, confrontando modelli non aggiustati e aggiustati per recidive e lesioni T2 nuove o ingrandite».

I risultati di entrambe le analisi hanno chiaramente dimostrato che vi è una quota significativa dell'effetto del trattamento di fingolimod che non si spiega con il suo effetto sulle lesioni/ricadute e può essere associato esclusivamente a BVL diffusa, affermano De Stefano e colleghi

Pertanto, proseguono, «mostrando un significativo effetto del trattamento con fingolimod su BVL, che è indipendente dal suo effetto sulle lesioni RM e sulle ricadute, il presente studio fornisce nuove prove dell’importante cambiamento di paradigma che ha avuto luogo nella nostra comprensione del processo patologico della SM: la malattia non è solo dovuta a lesioni infiammatorie focali WM, ma coinvolge danni più sottili e diffusi in tutto il cervello».

«Ciò porta alla necessità immediata di trattamenti per la SM mirati non solo alle lesioni infiammatorie focali ma anche alla neurodegenerazione che si verifica. In questo contesto, le misurazioni basate sulla RM del volume del cervello sono di primaria importanza per valutare e monitorare gli effetti di DMT che potrebbero soddisfare questo obiettivo» concludono gli autori.

De Stefano N, Tomic D, Radue E-W, et al. Effect of Fingolimod on Diffuse Brain Tissue Damage in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Patients. Mult Scler Relat Disord, 2016 Mar 30. [Epub ahead of print]
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