Il dimetilfumarato offre una buona efficacia associata a un favorevole profilo di sicurezza in un ampio range di pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), ivi compresi i pazienti di nuova diagnosi. Questi dati sono stati presentati in occasione del 29° Congresso del Comitato Europeo per la Ricerca e il Trattamento della Sclerosi Multipla (ECTRIMS) organizzato a Copenaghen, in Danimarca, dal 2 al 5 ottobre.

Le analisi ad interim dello studio di estensione a lungo termine ENDORSE mostrano che il dimetilfumarato ha conservato la sua efficacia nel ridurre l'attività della malattia in pazienti trattati per quattro anni. Nei pazienti sottoposti a trattamento con dimetilfumarato per un periodo massimo di sei anni e mezzo non è stato osservato alcun nuovo segnale di sicurezza, né alcun peggioramento di quelli preesistenti.

Inoltre, un'analisi post-hoc condotta separatamente sugli studi di fase 3 DEFINE e CONFIRM mostra che il dimetilfumarato ha ridotto in modo significativo le recidive di sclerosi multipla (SM) nei pazienti naive al trattamento e ha ritardato la generale progressione della malattia.

Negli Stati Uniti, dove è già in commercio, il farmaco sta ricevendo un’accoglienza molto buona e le vendite nel primo trimestre dell’anno sono state pari a 192 milioni di dollari, il triplo di quanto inizialmente previsto dagli analisti finanziari.

“I nuovi dati presentati confermano ulteriormente il profilo del farmaco evidenziato dagli studi di fase 3”  - ha dichiarato il professor Carlo Pozzilli, Direttore del Centro di Sclerosi Multipla dell’Ospedale Sant’Andrea di Roma, centro italiano coinvolto nei trial clinici sul dimetilfumarato. - “Pertanto il trattamento si propone come una nuova terapia orale per la Sclerosi Multipla (SM) che associa un’efficacia clinica rilevante e un favorevole profilo di sicurezza a un meccanismo d’azione innovativo, differente rispetto a quelli degli altri farmaci attualmente disponibili per il trattamento della SM”.

Studio ENDORSE: risultati ad interim in termini di efficacia clinica e outcome di risonanza magnetica
ENDORSE è uno studio di estensione mondiale, in cieco sul dosaggio, attualmente in corso, volto a determinare sicurezza ed efficacia a lungo termine del dimetilfumarato (240 mg, somministrato due volte al giorno (BID) o tre volte al giorno (TID).

I pazienti che per due anni avevano assunto dimetilfumarato negli studi DEFINE e CONFIRM hanno proseguito con la stessa dose nello studio ENDORSE. I pazienti che precedentemente avevano assunto placebo o glatiramer acetato (GA; 20 mg per iniezione sottocutanea giornaliera; solo nello studio CONFIRM) nello studio DEFINE o nel CONFIRM sono stati randomizzati secondo il rapporto 1:1 a dimetilfumarato BID o TID. Tutti i pazienti attualmente arruolati presi in considerazione nelle analisi ad interim avevano completato quattro anni del programma clinico con dimetilfumarato (due anni nel DEFINE o nel CONFIRM più due anni nell’ENDORSE). Alcuni pazienti sono attualmente in terapia con dimetilfumarato da un massimo di sei anni e mezzo.

I risultati ad interim sull'efficacia hanno rivelato che nei pazienti che avevano proseguito per due anni la terapia con dimetilfumarato nello studio ENDORSE si registrava un'efficacia clinica prolungata (misurata in base agli endpoint correlati alle recidive e alla progressione della disabilità), simile a quella osservata dopo due anni negli studi DEFINE e CONFIRM. Questi pazienti hanno inoltre mostrato nei quattro anni di osservazione, una bassa frequenza di lesioni alla RM (in termini di nuove o più estese lesioni iperintense in T2, di nuove lesioni ipointense in T1, non captanti gadolinio e di lesioni captanti il gadolinio (Gd+).

I pazienti inizialmente randomizzati a placebo o GA negli studi DEFINE o CONFIRM poi sottoposti a trattamento con dimetilfumarato nello studio ENDORSE hanno mostrato outcomes clinici e di RM simili a quelli osservati  negli studi registrativi con il trattamento con dimetilfumarato.

Studio ENDORSE: analisi ad interim degli outcome di sicurezza
Il profilo di sicurezza del dimetilfumarato osservato nello studio ENDORSE era in linea con i dati favorevoli riportati negli studi registrativi DEFINE e CONFIRM. Negli studi DEFINE e CONFIRM non sono emersi nuovi segnali di sicurezza nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con dimetilfumarato. Il follow-up sulla sicurezza è stato effettuato nei pazienti che avevano ricevuto il trattamento per un periodo massimo di sei anni e mezzo.

Gli eventi avversi più comuni riscontrati in pazienti che sono passati a dimetilfumarato dal placebo o da GA sono flushing (arrossamento cutaneo e/o vampate di calore) ed episodi gastrointestinali (GI), la cui incidenza è stata in genere simile a quella osservata negli studi DEFINE e CONFIRM. Nei pazienti che sono in trattamento con dimetilfumarato da un massimo di sei anni e mezzo, gli eventi avversi più comuni sono stati le recidive della SM e rinofaringite (il comune raffreddore).

Analogamente a quanto osservato negli studi registrativi con il trattamento con dimetilfumarato, nei pazienti che nello studio ENDORSE sono passati a dimetilfumarato la conta linfocitaria media si è ridotta nel primo anno di trattamento per poi raggiungere una stabilizzazione. Nei pazienti che hanno continuato il trattamento con dimetilfumarato nello studio ENDORSE, la conta linfocitaria media era in genere stabile e la conta media era nei limiti della norma in tutti gli intervalli temporali testati.

Coerentemente con i dati provenienti dagli studi registrativi, non è stato rilevato un aumento del rischio di infezioni gravi (comprese infezioni opportunistiche) o tumori maligni nei pazienti che proseguivano o che iniziavano il trattamento con dimetilfumarato. Nel complesso, in nessun gruppo di trattamento è stato registrato un aumento del rischio di disfunzione renale o di eventi avversi epatici.

Studi DEFINE e CONFIRM: efficacia clinica nei pazienti naive al trattamento
Un'analisi post hoc sugli studi di fase 3 DEFINE e CONFIRM ha valutato l'efficacia del dimetilfumarato in pazienti naive al trattamento con “Disease Modifying Teraphies”, con diagnosi di SMRR fatta  nell'anno che precedeva l'arruolamento negli studi.

I risultati mostrano che a due anni, rispetto al placebo, il dimetilfumarato BID ha ridotto il tasso annualizzato di recidive (ARR) del 56% (p<0,0001) e il rischio di recidive del 54% (p<0,0001).
Inoltre, in questa popolazione di pazienti, il dimetilfumarato BID ha ridotto del 71% (p<0,0001) il rischio a due anni di progressione della disabilità confermata a 12 settimane, misurata tramite Expanded Disability Status Scale (EDSS), e ha avuto un significativo effetto positivo sugli outcomes di risonanza magnetica.

Informazioni sullo studio ENDORSE
ENDORSE è uno studio mondiale di fase 3 di estensione, attualmente in corso, in cieco sul dosaggio, volto a determinare sicurezza ed efficacia a lungo termine del dimetilfumarato (240 mg, BID o TID). Lo studio ha arruolato 1738 pazienti affetti da SMRR che avevano completato lo studio DEFINE o CONFIRM. I pazienti che per due anni avevano assunto dimetilfumarato negli studi DEFINE e CONFIRM hanno proseguito con la stessa dose (BID o TID) nello studio ENDORSE. I pazienti che in precedenza avevano assunto placebo o GA (solo nello studio CONFIRM) sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a dimetilfumarato BID o TID. I pazienti che partecipano allo studio ENDORSE saranno seguiti per un massimo di cinque anni.
Obiettivo primario dello studio consiste nel valutare il profilo di sicurezza a lungo termine del dimetilfumarato. Gli obiettivi secondari comprendono: efficacia a lungo termine di dimetilfumarato sugli outcomes clinici e sulle lesioni cerebrali tipiche della SM evidenziate dalla risonanza magnetica; e gli effetti del dimetilfumarato sulle misure della qualità di vita. Si prevede che lo studio ENDORSE sia completato nel 2016.

Informazioni sugli studi DEFINE e CONFIRM
DEFINE (Determination of the Efficacy and safety of oral Fumarate IN relapsing-rEmitting MS- Determinazione dell'efficacia e della sicurezza del fumarato orale nella SM recidivante-remittente) era uno studio clinico mondiale di fase 3, della durata di due anni, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, di confronto della dose, che ha arruolato più di 1200 pazienti con SMRR in 198 siti di 28 paesi. Lo studio ha valutato il dimetilfumarato (240 mg, BID o TID) rispetto a placebo.

Obiettivo primario era determinare se, a due anni, il dimetilfumarato fosse efficace nel ridurre la proporzione di pazienti recidivanti. Gli endpoint secondari comprendevano endpoint di risonanza come riduzione del numero di lesioni iperintense nuove o preesistenti ma ingrandite in T2, e di lesioni captanti il gadolinio (Gd+), riduzione dell'ARR e riduzione della progressione della disabilità misurata tramite EDSS. Sono state valutate anche sicurezza e tollerabilità del dimetilfumarato.

CONFIRM (COmparator and aN oral Fumarate In Relapsing-remitting MS - Confronto tra sostanza di comparazione e fumarato orale nella SM recidivante-remittente) era uno studio clinico mondiale di fase 3 della durata di due anni, randomizzato, multicentrico, controllato verso placebo, in doppio cieco, di confronto della dose che ha arruolato più di 1400 pazienti affetti da RRMS in 200 siti di 28 paesi. Lo studio ha analizzato il dimetilfumarato (240 mg, BID o TID) rispetto al placebo e comprendeva un braccio di trattamento con glatiramer acetato (GA; 20 mg per iniezione sottocutanea giornaliera) valutato  rispetto al placebo, come comparatore di riferimento.
Obiettivo primario era determinare se, a due anni, il dimetilfumarato fosse efficace nel ridurre il tasso di recidive cliniche. Gli endpoint secondari a due anni comprendevano riduzione: del numero di lesioni iperintense nuove o ingrandite in T2 e del numero di nuove lesioni ipointense, non captanti gadolinio, in T1 (le indagini di risonanza magnetica sono state effettuate in una coorte di siti); della proporzione di pazienti con recidive; e della progressione della disabilità in termini di EDSS. Sono state valutate anche sicurezza e tollerabilità del dimetilfumarato.

Informazioni sul dimetilfumarato
Il dimetilfumarato è una terapia orale per le forme recidivanti di SM, tra cui la SMRR, la forma più comune di SM. Attualmente è approvato negli Stati Uniti, in Canada e in Australia ed è all'esame delle autorità competenti nell’Unione Europea.
È stato dimostrato che il dimetilfumarato riduce le recidive di SM, la progressione della disabilità e le lesioni cerebrali della SM, e dimostra un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole. Negli studi clinici, gli eventi avversi più comuni associati al dimetilfumarato sono stati flushing (arrossamento cutaneo e vampate di calore) ed eventi gastrointestinali. Altri effetti collaterali hanno compreso una riduzione della conta linfocitaria media nel primo anno di trattamento che ha poi raggiunto una fase di stabilizzazione. L'efficacia e la sicurezza del dimetilfumarato è stata studiata in un vasto programma di sviluppo clinico mondiale che ha coinvolto più di 3600 pazienti affetti da SM e che comprende uno studio di estensione a lungo termine tuttora  in corso. Si ritiene che il dimetilfumarato rappresenti un nuovo approccio al trattamento della SM grazie all'attivazione della via dell’Nrf2, sebbene l'esatto meccanismo di azione sia solo in parte noto. Questa via fornisce alle cellule dell'organismo un modo per difendersi dall'infiammazione e dallo stress ossidativo causato da condizioni come la SM.