Una differenza recentemente identificata nel cervello di uomini e donne affetti da sclerosi multipla (SM) potrebbe aiutare a spiegare perché questa patologia è molto più diffusa nel genere femminile. I risultati di una ricerca apparsa online sul Journal of Clinical Investigation evidenziano che le donne più vulnerabili alla SM esprimono nelle regioni suscettibili alla malattia livelli superiori – rispetto ai maschi – del recettore 2 della sfingosina-1-fosfato (S1PR2), molecola proteica che regola la permeabilità della barriera ematoencefalica.

Lo studio, coordinato da Robyn S. Klein, della Washington University School of Medicine, a St. Louis (USA), è stato effettuato sia su modello animale sia su pazienti. «Quando abbiamo osservato la funzione di questa proteina nell’animale» spiega Klein «abbiamo capito che questa proteina poteva essere responsabile del passaggio delle cellule immunitarie attraverso i vasi cerebrali nel cervello, dove causano l’infiammazione che porta alla SM».

Inizialmente, nella sperimentazione su animale, i ricercatori si erano focalizzati sull’attività genica delle regioni cerebrali degli esemplari femmina che venivano danneggiate dalla SM. In questo modo avevano identificato 20 geni, attivi a differenti livelli nelle regioni vulnerabili del cervello femminile. Nell’ambito di tali geni, l’attenzione si è focalizzata su S1PR2 in quanto gli scienziati sapevano bene da precedenti studi che la proteina regolava il passaggio di cellule e molecole attraverso le pareti dei vasi ematici.

Ulteriori esperimenti hanno evidenziato che S1PR2 apre la barriera emato-encefalica, che normalmente impedisce il passaggio di sostanze potenzialmente pericolose per il cervello. Il suo eccessivo funzionamento, dunque, apre le “maglie” della barriera, permettendo alle cellule infiammatorie che causano la SM di raggiungere il sistema nervoso centrale (SNC).

Il blocco farmacologico o la mancanza delle vie di segnalazione di S1PR2 ha ridotto nell’animale la gravità dell’encefalite autoimmune sperimentale (EAE), come risultato dell’aumentata funzione di barriera endoteliale. L’aumentato signalling S1PR2 in un modello in vitro di barriera ematoencefalica ha invece alterato la formazione delle giunzioni aderenti attraverso l’attivazione di varie vie (Rho/ROCK, CDC42 e caveolina endocitosi-dipendente), sfociando in una perdita della polarità apico-basale con rilocazione della chemochina CXCL12 verso il lume dei vasi. Tali reperti sono stati osservati anche in vivo.

Quando i ricercatori hanno poi effettuato alcuni test su campioni di tessuto cerebrale ottenuti da 20 pazienti dopo il decesso, hanno riscontrato maggiore quantità di S1PR2 nei cervelli di pazienti con SM rispetto a quanto rinvenuto in persone senza la malattia. Il tessuto ricavato dalle donne presentava livelli più elevati del recettore rispetto a quelli presenti nel cervello di pazienti maschi. I più elevati livelli di S1PR2 riscontrati nel cervello di due pazienti di sesso femminile appartenevano a donne classificate come affette da SM recidivante-remittente.
«Questi risultati» affermano gli autori «identificano un legame tra le vie di segnalazione di S1PR2 e la polarità della barriera ematoencefalica, e implicano il coinvolgimento della S1PR2 nel pattern di malattia nello sviluppo dell’autoimmunità verso il SNC»

La ricerca, secondo Klein, deve ora puntare su farmaci in grado di bloccare la S1PR2. Non solo. SI sta mettendo a punto un tracciante che permetta di monitorare in vivo i livelli cerebrali di S1PR2, con la speranza che ciò possa portare a una più profonda comprensione di come S1PR2 contribuisca alla SM.

Arturo Zenorini

Cruz-Orengo L, Daniels BP, Dorsey D, et al. Enhanced sphingosine-1-phosphate receptor 2 expression underlies female CNS autoimmunity susceptibility. J Clin Invest, 2014 May 8. [Epub ahead of print]
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