Sclerosi multipla progressiva, ibudilast dimezza la progressione dell'atrofia cerebrale in uno studio di fase II

Nei pazienti con la forma progressiva della sclerosi multipla (PMS) il farmaco antinfiammatorio ibudilast ha ridotto la progressione dell'atrofia cerebrale di quasi il 50% rispetto al placebo dopo due anni di trattamento, con un buon profilo di tollerabilità. Un dato preliminare molto importante, dato che questa forma della malattia ha opzioni terapeutiche estremamente limitate. Sono i risultati di uno studio di fase II pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Nei pazienti con la forma progressiva della sclerosi multipla (PMS) il farmaco antinfiammatorio ibudilast ha ridotto la progressione dell'atrofia cerebrale di quasi il 50% rispetto al placebo dopo due anni di trattamento, con un buon profilo di tollerabilità. Un dato preliminare molto importante, dato che questa forma della malattia ha opzioni terapeutiche estremamente limitate. Sono i risultati di uno studio di fase II pubblicati sul New England Journal of Medicine.

I sintomi delle malattia progressiva, una forma rara che riguarda il 10-15% dei malati di MS, tendono a manifestarsi gradualmente, ma con il passare del tempo possono trasformarsi in disabilità significative, tra cui problemi di deambulazione e problemi cognitivi (pensiero e memoria).

Se per la SM recidivante sono disponibili più di una dozzina di farmaci modificanti la malattia, per quella progressiva possono essere usati solo l’anticorpo monoclonale ocrelizumab e il chemioterapico mitoxantrone.

L'approvazione di ocrelizumab nel marzo 2017 per il trattamento di entrambe le forme della malattia è stata quindi accolta con entusiasmo e la recente ricerca su ibudilast dà ulteriori speranze per future nuove terapie. «Il nostro studio mostra che il farmaco rallenta la progressione dell'atrofia cerebrale o il restringimento nella SM progressiva», afferma il ricercatore principale Robert J. Fox, della Cleveland Clinic in Ohio.

Ibudilast viene usato in Giappone dal 1989 per trattare l'asma e le vertigini post-ictus. Negli Stati Uniti è stato studiato come possibile trattamento per la sclerosi laterale amiotrofica, un’altra patologia neurodegenerativa e per il disturbo da abuso di sostanze, ma non ha ancora ricevuto l'approvazione per l'uso in nessuna delle due condizioni.

Si tratta comunque di dati ancora preliminari. Saranno necessarie ulteriori ricerche e alcuni anni di studio prima che il nuovo trattamento, se confermerà i buoni risultati mostrati, sia disponibile per i pazienti.

Atrofia cerebrale dimezzata
Nello studio di fase II SPRINT-MS della durata di 96 settimane, 255 pazienti con SM progressiva primaria (53%) o secondaria sono stati randomizzati a ricevere 60 mg di ibudilast (n=129) o placebo (n=126) al giorno per un periodo iniziale di 2 settimane, al termine del quale la dose di ibudilast è stata aumentata a 100 mg (10 capsule da 10 mg). Ogni sei mesi, i partecipanti sono stati sottoposti a risonanza magnetica cerebrale per valutare gli effetti del trattamento sull'atrofia cerebrale.

L'endpoint primario includeva il tasso di atrofia cerebrale, misurato dalla frazione parenchimale del cervello (quantità di tessuto cerebrale contenuta entro il contorno che circonda il cervello, incluso il liquido cerebrospinale) tramite risonanza magnetica. Man mano che l'atrofia progredisce, infatti, il liquido cerebrospinale sostituisce il tessuto cerebrale e la frazione parenchimale si riduce. La sicurezza è stata determinata dagli eventi avversi e dagli eventi avversi gravi segnalati dai pazienti e valutati dagli sperimentatori.

Le scansioni hanno rivelato una differenza della frazione parenchimale cerebrale di 0,0009 unità di atrofia all’anno (p=0,04) tra i pazienti trattati con ibudilast (-0,0010) e quelli con placebo (-0,0019), che si traduce in circa 2,5 ml in meno di perdita di tessuto cerebrale in due anni, pari a una differenza relativa del 48%.
Secondo il National Institutes of Health, che ha fornito parte del finanziamento per lo studio, complessivamente il cervello umano adulto ha un volume di circa 1.350 ml.

In termini di sicurezza, il 92% dei pazienti trattati con il farmaco ha segnalato eventi avversi rispetto all'88% nel gruppo placebo, principalmente sintomi gastrointestinali, mal di testa e depressione. Eventi avversi gravi sono stati riferiti nel 16% del gruppo ibudilast rispetto al 19% del gruppo placebo. Non sono stati segnalati decessi né infezioni opportunistiche.

Serve uno studio di fase III per confermare l’efficacia
I ricercatori non sanno ancora se la minor perdita di tessuto cerebrale ha un effetto sui sintomi o sulla perdita di funzione associata alla malattia. Prima che il farmaco possa essere messo a disposizione dei pazienti, Fox afferma che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere perché e in che modo ibudilast agisce nella SM progressiva.

«Una delle sfide della malattia è che non conosciamo bene le basi biologiche che la guidano. Di conseguenza, non conosciamo i meccanismi d'azione di ibudilast nella SM», ha affermato Fox. «Sappiamo che agisce su diverse vie biologiche cerebrali - fosfodiesterasi, fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi e recettore tool-like 4 - e che possono avere rilevanza nella SM progressiva. Ma non sappiamo se il rallentamento dell'atrofia cerebrale causata dal farmaco si traduce in un rallentamento della disabilità clinica».
«Considerati i prossimi passi», ha aggiunto, «serviranno ancora molti anni prima che ibudilast possa essere potenzialmente disponibile per l’uso clinico».

Per avere una risposta a queste domande sarà infatti necessario uno studio clinico di fase III per valutare la capacità del farmaco di ridurre i sintomi disabilitanti legati alla SM progressiva, prima che possa essere preso in considerazione dalla Fda per l'approvazione.

In un precedente studio controllato verso placebo, ocrelizumab aveva rallentato la progressione dell'atrofia cerebrale del 17,5%. Considerando il significativo miglioramento di questa percentuale dimostrato da ibudilast, i ricercatori ritengono che valga la pena approfondire la ricerca e i pazienti hanno una nuova speranza.

Bibliografia
Fox RJ et al. Phase 2 trial of ibudilast in progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 2018; 379:846-855
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