Sclerosi multipla recidivante, conferme di efficacia per ocrelizumab da un'analisi per sottogruppi dei trial OPERA I e II

Il favorevole effetto terapeutico di ocrelizumab rispetto all'interferone β-1a (IFN β-1a) nel trattamento della sclerosi multipla recidivante (RMS) è già stato misurato in base agli esiti clinici e alla risonanza magnetica (MRI) negli studi OPERA I e OPERA II. Pubblicata sul "Journal of Neurology", ora un'analisi per sottogruppi di endpoint di efficacia condotta sulle popolazioni aggregate dei due trial dimostra che tale effetto si è mantenuto in gran parte dei sottogruppi stessi, con un pattern di beneficio coerente con quello dei due studi raggruppati.

Il favorevole effetto terapeutico di ocrelizumab rispetto all'interferone β-1a (IFN β-1a) nel trattamento della sclerosi multipla recidivante (RMS) è già stato misurato in base agli esiti clinici e alla risonanza magnetica (MRI) negli studi OPERA I e OPERA II. Pubblicata sul “Journal of Neurology”, ora un'analisi per sottogruppi di endpoint di efficacia condotta sulle popolazioni aggregate dei due trial dimostra che tale effetto si è mantenuto in gran parte dei sottogruppi stessi, con un pattern di beneficio coerente con quello dei due studi raggruppati.

«L'efficacia e la sicurezza di ocrelizumab, anticorpo monoclonale umanizzato selettivo diretto alle cellule B CD20+, rispetto all'IFN) β-1a in pazienti con RMS, è stata dimostrata negli studi di fase III OPERA I e OPERA II» ricordano gli autori dell’analisi, guidati da Benjamin Turner, del Dipartimento di Neurologia del Royal Hospital di Londra.

«I progetti di studio identici, la comparabilità dei dati demografici di base e delle caratteristiche della malattia dei pazienti, così come l'evidenza di nessuna interazione tra il trattamento e lo studio sull'endpoint primario (tasso di recidiva annualizzato [ARR]) tra gli studi OPERA I e OPERA II, ha permesso il raggruppamento dei dati dei trial» spiegano.

I risultati dei due studi di fase 3, un breve riepilogo
Negli studi OPERA I e II, i pazienti con RMS sono stati randomizzati a ocrelizumab 600 mg somministrato per infusione endovenosa ogni 24 settimane o IFN β-1a sottocutaneo 44 µg tre volte alla settimana durante un periodo di trattamento in doppio cieco di 96 settimane. Rispetto all'IFN β-1a, il trattamento con ocrelizumab ha determinato un ARR inferiore del 47% (endpoint primario; p <0,001) nell'analisi intent-to-treat (ITT) della popolazione aggregata OPERA I e OPERA II.

Allo stesso modo, nell'analisi aggregata prespecificata di entrambi gli studi il trattamento con ocrelizumab si è associato a tassi relativamente bassi di progressione della disabilità confermata a 12 settimane (12 W-CDP: 40%) e a 24 settimane (24 W-CDP: 40%).

Questi dati sono stati ulteriormente supportati da una soppressione significativamente maggiore dello sviluppo di nuove aree di infiammazione (valutate dalla MRI del cervello con uso del potenziamento del gadolinio) e dalla formazione di placca nuova o recentemente ingrandita (misurata dalle lesioni alla MRI pesate in T2).

Perché sono state condotte nuove analisi?
Le attuali analisi, spiegano Turner e colleghi, sono state intraprese:
  • per capire se gli effetti del trattamento con ocrelizumab fossero coerenti tra i sottogruppi di pazienti con caratteristiche basali diverse; 
  • per descrivere l'efficacia di ocrelizumab nei sottogruppi di pazienti relativa alla disabilità e all'attività clinica e di malattia MRI; 
  • per descrivere l'efficacia di ocrelizumab sia nei pazienti naïve al trattamento che in quelli precedentemente trattati con terapia modificante la malattia (DMT).
Quali criteri sono stati adottati?
Le analisi dei sottogruppi, basate sui dati del periodo di trattamento in doppio cieco di 96 settimane, degli endpoint primario (ARR) e secondario sono state valutate nella popolazione ITT (tutti i pazienti randomizzati [ocrelizumab, n = 827; IFN β-1a, n = 829]).

Solo le analisi di nessuna evidenza di attività della malattia (NEDA) sono state condotte in una popolazione modificata ITT (mITT) (ocrelizumab, n = 761; IFN β-1a, n = 759), nella quale i pazienti che si erano ritirati dalla sperimentazione per motivi diversi dal fallimento di efficacia o dall’exitus e che non avevano prove di attività clinica della malattia al momento della sospensione del trattamento sono stati esclusi.

I sottogruppi prespecificati erano:
  • studio (OPERA I vs OPERA II);
  • età (<40 vs =/> 40 anni);
  • genere;
  • BMI (<25 kg/m2 vs =/> 25 kg/m2);
  • regione (USA rispetto al resto del mondo);
  • punteggio basale Extended Disease Status Scale (EDSS) (<4 vs =/> 4);
  • stato di lesione in T1 gadolinio-captante al basale (0 controvs ≥ 1);
  • pazienti pre-trattati con malattia attiva (pre-trattati per =/> 1 anno con =/> 1 ricaduta nell'anno precedente randomizzazione o =/> 1 lesione in T1 con aumento di captazione di gadolinio al basale) o malattia altamente attiva (=/> 1 recidiva nell'anno precedente la randomizzazione e =/> 9 lesioni T2 o =/> 1 lesione in T1 con aumento di captazione di gadolinio al basale). 
Ulteriori sottogruppi post hoc inclusi per la loro rilevanza clinica consistevano in:
  • punteggio EDSS basale (<2,5 vs =/> 2,5 [per un'ulteriore valutazione dei pazienti con disabilità inferiore al basale]);
  • precedente uso di DMT entro i 2 anni prima dell'inclusione nello studio (sì vs no);
  • recidiva precedente (</= 1 vs =/> 2);
  • volume cerebrale normalizzato al basale (=/> 1500 cm3 vs <1500 cm3).
«Gli esiti di recidiva, disabilità e MRI sono stati analizzati per sottogruppi predefiniti e post hoc in base alle caratteristiche demografiche e di malattia insieme al trattamento precedente utilizzando test statistici appropriati per determinare l'effetto del trattamento nei sottogruppi e le interazioni di trattamento per sottogruppo» scrivono gli autori.

I principali risultati degli endpoint più significativi
  • AAR: la significativa riduzione dell'ARR osservata nell'analisi complessiva aggregata della popolazione ITT con ocrelizumab relativa all'IFN β-1a (47% [p <0,001]), è stata mantenuta nella maggior parte dei livelli di sottogruppo, inclusi studio, regione , età, genere, BMI al basale, precedente uso di DMT e pregressa recidiva, EDSS al basale, volume cerebrale normalizzato e lesioni T1 gadolinio-captanti.
  • Progressione della disabilità confermata: anche le significative riduzioni della progressione della malattia con conferma a 12 settimane (40% [p <0,001]) e a 24 settimane (40% [p = 0,003], relativa a L'IFN β-1a, osservate nell'analisi ITT sono state mantenute nella maggior parte dei livelli per sottogruppo.
  • MRI: le sostanziali riduzioni sia del numero medio di lesioni T1 gadolinio-captanti (94% [p <0,001], sia del numero medio di lesioni T2 iperintense nuove o recentemente ingrandite per scansione (80% [p < 0,001] nei trattati con ocrelizumab rispetto  a IFN β-1a, viste nell'analisi ITT, sono state mantenute in tutti i livelli per sottogruppo. Anche il beneficio nella variazione rispetto al volume cerebrale basale osservato nell'analisi complessiva aggregata della popolazione ITT con ocrelizumab, rispetto all'IFN β-1a (differenza media minima quadrata: 0,31% [p <0,001]), è stato mantenuto nella maggioranza dei livelli di sottogruppo.
  • NEDA: l'aumento della percentuale di pazienti con NEDA nella popolazione mITT complessiva aggregata con ocrelizumab (75% [p <0,001]), rispetto all'IFN β-1a, è stata mantenuta per la maggior parte dei livelli per sottogruppo; è stata osservata una tendenza numerica a favore di ocrelizumab in pazienti con un punteggio EDSS basale =/> 4,0. 
  • Efficacia in pazienti pre-trattati con malattia attiva o altamente attiva: un totale di 301 pazienti sono stati definiti come pre-trattati con malattia attiva (ocrelizumab, n = 153; IFN β-1a, n = 148) e 283 pazienti come pre-trattati con malattia altamente attiva (ocrelizumab, n = 143; IFN β-1a, n = 140). Coerentemente con la riduzione dell'ARR nella popolazione complessiva aggregata ITT (47%; p <0,001), ocrelizumab, rispetto all'IFN β-1a, ha ridotto l'ARR nei pazienti pre-trattati con malattia attiva del 65% (p <0,001 ) e pre-trattati con malattia altamente attiva del 68% (p <0,001).
Il significato clinico delle prove emerse
«Queste analisi per sottogruppo dimostrano che i significativi benefici del trattamento di ocrelizumab, rispetto all'IFN β-1a, sono mantenuti nella maggior parte dei sottogruppi definiti al basale, clinicamente e radiologicamente, sebbene l'entità del beneficio del trattamento di ocrelizumab sull'IFN β-1a possa essere maggiore in uno dei due livelli del sottogruppo» osservano gli autori.

«Interazioni di trattamento per sottogruppo sono state osservate per alcuni endpoint in particolari sottogruppi. Comunque, tutti hanno mostrato un beneficio (significativo o numerico) di ocrelizumab rispetto all'IFN β-1a a ciascuno dei due livelli del sottogruppo» aggiungono Turner e colleghi. Non ci sono state interazioni significative tra i sottogruppi basate sul genere e le stesse tendenze positive dei benefici del trattamento con ocrelizumab sono state riportate in pazienti di sesso femminile e maschile, sottolineano.

Inoltre, rilevano i ricercatori, «il beneficio terapeutico di ocrelizumab, rispetto all'IFN β-1a, è stato comparabile in termini di endpoint in pazienti con malattia attiva o altamente attiva che sono stati pre-trattati con DMT, mentre il trattamento precedente di per sé non ha influito sull'entità dell'effetto benefico di ocrelizumab».

In conclusione, scrivono Turner e colleghi i risultati mostrano che, rispetto al trattamento di confronto, i pazienti con RMS - con una vasta gamma di caratteristiche demografiche e cliniche - traggono maggiori benefici dalla somministrazione di ocrelizumab.

Riferimento bibliografico:

Turner B, Cree BAC, Kappos L, et al. Ocrelizumab efficacy in subgroups of patients with relapsing multiple sclerosis. J Neurol, 2019;266(5):1182–1193. doi:10.1007/s00415-019-09248-6.
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