Sclerosi multipla recidivante, la terapia sperimentale evobrutinib riduce le recidive e il numero di lesioni T1 e T2

Nei pazienti con sclerosi multipla recidivante (RMS) la terapia orale sperimentale evobrutinib ha dimostrato una riduzione significativa delle lesioni T1 GD+ alla risonanza rispetto al placebo e ha ridotto in misura clinicamente significativa il numero annuale di recidive. Č quanto emerge da uno studio di fase II presentato al congresso dell'European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) che si č tenuto a Berlino.

Nei pazienti con sclerosi multipla recidivante (RMS) la terapia orale sperimentale evobrutinib ha dimostrato una riduzione significativa delle lesioni T1 GD+ alla risonanza rispetto al placebo e ha ridotto in misura clinicamente significativa il numero annuale di recidive.

È quanto emerge da uno studio di fase II presentato al congresso dell’European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) che si è tenuto a Berlino.

Messo a punto dalla tedesca Merck, evobrutinib è in sviluppo clinico per studiarne il potenziale come trattamento per la sclerosi multipla, l'artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. È un inibitore orale altamente specifico della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), importante nello sviluppo e nel funzionamento di varie cellule immunitarie, compresi i linfociti B e i macrofagi.

È progettato per inibire le risposte primarie delle cellule B come la proliferazione e il rilascio di anticorpi e citochine, senza influenzare direttamente le cellule T. Si pensa che l'inibizione della BTK sopprima le cellule produttrici di autoanticorpi, con una potenziale utilità nel trattamento di alcune malattie autoimmuni. Il farmaco è attualmente in valutazione clinica non è approvato per alcun uso in nessun paese.

Lo studio di fase II
Si tratta di un trial clinico in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 48 settimane, per valutare sicurezza ed efficacia di evobrutinib in pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS) o sclerosi multipla secondaria progressiva (SPMS) con ricadute sovrapposte.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere evobrutinib 25 mg una volta al giorno (QD), 75 mg QD, 75 mg due volte al giorno (BID), placebo o dimetilfumarato in aperto (240 mg BID) come braccio di riferimento. L'endpoint primario era la somma delle lesioni T1 captanti il gadolinio (T1 Gd+) alla risonanza magnetica alle settimane 12, 16, 20 e 24. Gli endpoint secondari chiave includevano il numero annualizzato di recidive (ARR) alla settimana 24 e la sicurezza.

Riduzione delle lesioni T1
Il 91% dei pazienti (244 su 267) ha completato le 24 settimane di trattamento e evobrutinib ha raggiunto l’endpoint primario alle dosi di 75 mg QD e 75 mg BID.

Il numero medio delle lesioni T1 Gd+ complessive (settimane 12-24) erano 3,85 (5,44), 4,06 (8,02), 1,69 (4,79) e 1,15 (3,70) rispettivamente nei gruppo placebo, evobrutinib 25 mg QD, 75 mg QD e 75 mg BID. Rispetto al placebo, le lesioni T1 Gd+ per scansione erano significativamente ridotte con evobrutinib 75 mg QD (p=0,0015) e 75 mg BID (p=0,0313), ma non con la dose di 25 mg QD (p=0,295), con evidenza di una relazione dose-risposta (p=0,0011 per la tendenza).

«I risultati di questo studio mettono in luce il potenziale degli inibitori BTK come trattamento orale modificante la malattia per la SM recidivante» ha affermato l’autore Xavier Montalban dell'Università di Toronto. «Suggeriscono che il doppio meccanismo d'azione di evobrutinib, che impatta le cellule immunitarie patogene sia adattative che innate nella sclerosi multipla, potrebbe tradursi in efficacia clinica».

Meno recidive annue e meno lesioni T2
Evobrutinib ha anche comportano una riduzione clinicamente rilevante del numero annualizzato di recidive alle dosi 75 mg QD (0,13; p=0,09) e 75 mg BID (0,08; p=0,06) rispetto al placebo (0,37), con evidenza di una relazione dose-risposta (p=0,01 per la tendenza).

Un ulteriore endpoint secondario ha esaminato il numero totale di lesioni T2 valutate mediante risonanza magnetica. Le lesioni T2 medie nuove o ingrandite (settimane 12-24) erano 5,96 (6,99), 6,52 (11,57), 3,41 (10,75) e 2,19 (4,72) rispettivamente per i gruppi placebo, evobrutinib 25 mg QD, 75 mg QD e 75 mg gruppi BID, quindi sono state significativamente ridotte con la dose di 75 mg BID (p=0,019).

Il farmaco è risultato ben tollerato e non sono state osservate infezioni, infestazioni o linfopenia associate alla terapia. I più comuni eventi avversi correlati al trattamento (>5%) includevano l’aumento di ALT, AST e lipasi nel gruppo 75 mg BID, tutti eventi reversibili e asintomatici. La percentuale di innalzamento delle ALT dal Grado 0 al Grado 3 o maggiore è stata rispettivamente dell'1,9%, 5,7%, 2,1% e 6,1% nei gruppi placebo, evobrutinib 25 mg QD, 75 mg QD e 75 mg BID.

«In questa analisi a 24 settimane, evobrutinib ha portato a diminuzioni clinicamente rilevanti del numero di recidive, con evidenza di una correlazione dose-risposta e di un profilo di sicurezza gestibile», concludono gli autori. «Questi dati supportano un ruolo per evobrutinib nella sclerosi multipla e ne giustificano la valutazione in studi più ampi».

Bibliografia

Montalban X et al. Primary analysis of a randomised, placebo-controlled, phase 2 study of the Bruton's tyrosine kinase inhibitor evobrutinib (M2951) in patients with relapsing multiple sclerosis. Presented at: 34th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. October 10-12, 2018; Berlin, Germany. Abstract: 322.

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