I risultati della multicentrica americana FREEDOMS II, condotta con fingolimod su pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente (RRSM) - pubblicati online su Lancet Neurology - hanno permesso di incrementare le conoscenze sul profilo di sicurezza del farmaco e di rafforzare le prove riguardanti i suoi effetti benefici sui tassi di recidiva della malattia.

«Fingolimod è un farmaco approvato per il trattamento della RRSM in monosomministrazione giornaliera in più di 70 Paesi» ricordano gli autori, coordinati da Peter A. Calabresi, del Dipartimento di Neurologia della Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora. «È un modulatore orale del recettore della sfingosina-1-fosfato che inibisce l’uscita di cellule naïve e linfociti T di memoria dai linfonodi. Tale inibizione porta a una ridotta circolazione di linfociti e a un loro ridotto trasferimento ai siti di infiammazione tissutale, compreso il sistema nervoso centrale (SNC)», meccanismo alla base dell’efficacia del farmaco nella sclerosi multipla.

«Già nei trial TRANSFORMS e FREEDOMS di fase III fingolimod si era dimostrato più efficace rispetto al trattamento approvato di prima linea, interferone beta-1a, e al placebo nel ridurre le misure di outcome sia cliniche sia di RM, tra le quali la perdita di volume cerebrale» proseguono gli studiosi. «Nello studio FREEDOMS, inoltre, fingolimod aveva anche ridotto la progressione della disabilità rispetto al placebo a 24 mesi. Lo studio FREEDOMS II invece è un secondo trial controllato con placebo svolto per includere alcune misure aggiuntive richieste dell’FDA per la valutazione più approfondita della sicurezza, tra le quali il monitoraggio Holter».

Uno studio disegnato soprattutto per verificare la sicurezza e la tollerabilità del farmaco
Il trial in doppio cieco, della durata di 24 mesi, a gruppi paralleli di fase 3 si è svolto prevalentemente negli USA (101 centri su 117). I pazienti arruolabili dovevano avere un’età compresa tra 18 e 55 anni, una diagnosi di RRSM secondo i criteri rivisti di McDonald, una o più recidive confermate nell’anno precedente (o 2 o più recidive confermate nei precedenti 2 anni), un punteggio EDDS (Expanded Disability Status Scale) tra 0 e 5, e assenza di recidive o trattamento con steroidi 30 giorni prima della randomizzazione.

Tra il giugno del 2006 e il marzo del 2009 sono stati selezionati 1.083 pazienti, randomizzati a ricevere (in proporzione 1:1:1) fingolimod al dosaggio di 0,5 mg (n=358) oppure 1,25 mg (n=370) o un placebo (n=355) unum/die. «Nel novembre del 2012» affermano gli autori «tutti i pazienti assegnati al gruppo fingolimod 1,25 mg sono stato spostati al gruppo con dosaggio da 0,5 mg in cieco, in seguito a una revisione dei dati degli altri studi di fase 3 e le raccomandazioni dei comitati di monitoraggio dei dati e di sicurezza, per l’assenza di chiari vantaggi aggiuntivi e il maggiore rischio di effetti collaterali come infezioni ed edema maculare».
                                      
L’endpoint primario era costituito dal tasso di recidiva annualizzato a 24 mesi, calcolato in base all’analisi intention-to-treat. Tra gli endpoints secondari sono stati inclusi la modificazione percentuale del volume cerebrale (PBVC) rispetto alle condizioni di base e il tempo alla progressione della disabilità (TPD) confermato a 3 mesi.

I risultati, quasi interamente sovrapponibili al pregresso trial FREEDOMS

Il tasso medio di recidiva annualizzato si è attestato a 0,40 (95%CI: 0,34-0,48) nei pazienti del gruppo placebo e a 0,21 (0,17-0,25) in quelli del gruppo fingolimod 0,5 mg: il rapporto tra tassi è risultato pari a 0,52 (95% CI 0,40-0,66; p<0,00001), corrispondente a una riduzione del 48% con fingolimod 0,5 mg rispetto al placebo. Il PBVC medio è risultato di -0,86 (deviazione standard [DS]: 1,22) per fingolimod 0,5 mg e -1,28 (1,50) per il placebo (differenza fra trattamenti: -0,41).

«Non abbiamo rilevato differenze statisticamente significative tra gruppi nei casi confermati di progressione di disabilità (rapporto di rischio [HR]: 0,83 con fingolimod 0,5 mg rispetto al placebo; 95% CI -0,61-1,12; p=0,227)» scrivono inoltre Calabresi e colleghi.
Per quanto riguarda gli eventi avversi, questi sono stati rilevati in maggior numero nei pazienti trattati con fingolimod rispetto al gruppo placebo. In particolare si è registrato quanto segue:

Evento avverso                     Fingolimod (pazienti e %)                Placebo (pazienti e %)
Linfopenia                                        27 (8%)                                     0
Aumento ALT                                    29 (8%)                                     6 (2%)
Infezione da Herpes zoster                   9 (3%)                                      3 (1%)
Ipertensione                                    32 (9%)                                     11 (3%)
Bradicardia alla 1° dose                       5 (1%)                                      1 (<0,5%)
Blocco AV 1° grado                           17 (5%)                                      7 (2%).

Inoltre, nell’arco dei 24 mesi della sperimentazione, in 53 (15%) pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e in 45 (13%) soggetti inseriti nel gruppo placebo si sono rilevati gravi eventi avversi, tra i quali:

Grave evento avverso            Fingolimod (pazienti e %)               Placebo (pazienti e %)
Carcinoma basocellulare                      10 (3%)                                    2 (1%)
Edema maculare                                  3 (1%)                                    2 (1%)
Infezioni                                           11 (3%)                                    4 (1%)
Neoplasie                                          13 (4%)                                    8 (2%).  

Progressione della disabilità, outcome influenzato dalle caratteristiche di base dei pazienti

«I nostri risultati indicano che fingolimod può migliorare gli outcomes correlati alle recidive, con entità di effetto simile a quella vista in un precedente studio di fase 3 controllato con placebo» affermano gli autori. «Anche la perdita di volume cerebrale è risultata inferiore con fingolimod rispetto al placebo, con un effetto evidente già nei 6 mesi iniziali e sostenuto per tutta la durata dello studio».

Calabrese e colleghi sottolineano che «nonostante i disegni degli studi fossero analoghi, le caratteristiche di base dei pazienti dei trial FREEDOMS e FREEDOMS II erano differenti. In quest’ultimo i soggetti erano più anziani (età media: 41 vs 37 anni), avevano una durata media di malattia superiore (10,6 vs 8,2 anni) e con maggiore frequenza avevano ricevuto in precedenza uno o più trattamenti modificanti la malattia (75% vs 41%)». Si è inoltre verificato nel FREEDOMS II un maggiore tasso di sospensione del trattamento (32% vs 19% nel gruppo fingolimod 0,5 mg e 35% vs 28% in quello placebo). Ciò può essere spiegato – secondo i ricercatori – dalle molte valutazioni di sicurezza aggiuntive inserite nel protocollo.

La più importante differenza tra i due trial sta nel fatto che nel FREEDOMS II non si è colto un effetto statisticamente significativo di fingolimod sulla progressione di disabilità misurata mediante EDSS, mentre tale effetto era emerso in FREEDOMS. «In questo studio abbiamo rilevato un’alta variabilità dei punteggi EDSS (soprattutto nei pazienti con punteggio basale pari a 0), in modo che il tasso di disabilità in tutti i gruppi è apparso molto elevato» sottolineano gli autori. «Questa variabilità potrebbe avere contribuito alla mancanza di una riduzione significativa nella progressione della disabilità. Quest’ultima infatti, misurata in base al MSFC, mostra effetti statisticamente significativi in favore di fingolimod». 

Alcune cautele di cui tenere conto, ma in generale un buon profilo di sicurezza
«La sicurezza e la tollerabilità sono risultate in genere in linea con il profilo di sicurezza di fingolimod precedentemente descritto. Con un’incidenza generalmente bassa di specifici eventi avversi e di eventi avversi gravi, non è possibile stabilire alcuna precisa differenza tra gruppi» osservano Calabrese e colleghi. «Ciononostante, si deve tenere conto di una maggiore incidenza di herpes zoster, infezioni delle basse vie aeree e influenza nei pazienti trattati con fingolimod rispetto a chi ha ricevuto un placebo».

L’edema maculare, più frequente nel gruppo fingolimod, di solito compare precocemente durante il trattamento ed è reversibile alla sospensione della terapia. «La maggiore incidenza di ipertensione nella coorte dei pazienti trattati con fingolimod rispetto a quelli nel gruppo placebo» aggiungono i ricercatori «potrebbe essere dovuta alla presenza, in quella coorte, di una più alta quota di pazienti con anamnesi positiva per ipertensione arteriosa al basale e con un maggiore body mass index».

«Come segnalato in precedenza all’inizio del trattamento fingolimod si è associato a bradicardia e prolungamento dell’intervallo PR, con possibili casi di blocco atrioventricolare di 2° grado Mobitz tipo 1 e blocco 2:1» ricordano infine gli autori. In ogni caso «nonostante in questo studio siano state incorporate ampie batterie aggiuntive di test di sicurezza (come TC torace ad alta risoluzione, ecocardiografia, test di funzionalità polmonare) per dare una risposta ai timori relativi a possibili effetti collaterali polmonari o cardiaci di fingolimod, non abbiamo visto alcuna differenza tra gruppi né alcun effetto clinicamente rilevante del farmaco sotto questo profilo».

In conclusione, scrivono gli autori, «i nostri risultati rafforzano il profilo positivo di fingolimod come farmaco modificante la malattia nella gestione dei pazienti con RRSM».


Arturo Zenorini

Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol, 2014 Mar 27. [Epub ahead of print]
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