I benefici in termini di efficacia determinati da fingolimod nel trattamento della sclerosi multipla (SM) recidivante remittente (RRSM) – già verificati nel corso del trial FREEDOMS (FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in MS) – si sono mantenuti nel corso di una fase di estensione.

Inoltre, dopo lo switch del braccio placebo del trial originale a una delle due dosi del farmaco in studio, si è verificata una riduzione del tasso di recidiva annualizzato (ARR) e una diminuzione della perdita di volume cerebrale (BVL). Sono i risultati del FREEDOMS extension trial, pubblicati online su Neurology.

«Fingolimod (FTY20), modulatore del recettore della sfingosina-1-fosfato, rappresenta la prima terapia orale modificante la malattia approvata per il trattamento della RRSM» ricordano gli autori, guidati da Ludwig Kappos, dell’Ospedale Universitario di Basilea (Svizzera). L’efficacia clinica del farmaco in questi pazienti è già stata valutata in 3 trial di fase 3 randomizzati in doppio cieco: il TRANSFORMS (Trial Assessing Injectable Interferon vs FTY20 Oral in Relapsing-Remitting MS), il FREEDOMS e il FREEDOMS II.

«Nel TRANSFORMS» aggiungono «fingolimod aveva ridotto l’ARR a 1 anno del 52% rispetto a Interferone –beta-a i.m. e aveva mostrato benefici significativi circa gli outcome di risonanza magnetica (RM), compresa l’atrofia cerebrale. Nel FREEDOMS, trial controllato con placebo della durata di 24 mesi, fingolimod 0,5 mg aveva significativamente ridotto la progressione della disabilità, l’attività delle lesioni RM (numero di lesioni nuove o allargate nelle immagini pesate in T2 e lesioni captanti il gadolinio) e l’atrofia cerebrale. I risultati si sono confermati oltre i 2 anni nel FREEDOMS II, trial simile ma che includeva misure aggiuntive (come il monitoraggio Holter) richieste dalla Fda».

Il FREEDOM extension trial, di cui si riportano qui i risultati, aveva l’obiettivo di valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di fingolimod a lungo termine in pazienti con RRMS. I pazienti che avevano portato a termine il FREEDOMS erano eligibili per questo studio di estensione in doppio cieco, a gruppi paralleli, continuando ad assumere fingolimod alle dosi di 0,5 mg/die o 1,25 mg/die o passando dal placebo a una delle due dosi, secondo una randomizzazione 1:1. Le variabili di efficacia hanno incluso l’ARR, la BVL e la progressione di disabilità confermata (CDP). Le analisi tra gruppi sono state condotte nella popolazione del FREEDOMS dal basale al termine dello studio valutata secondo il metodo intent-to-treat (ITT).

Su 1.272 pazienti (che per l’appunto costituivano la popolazione FREEDOMS ITT), 1.033 sono risultati eligibili e 920 sono stati arruolati nello studio di estensione (n=331 con continuazione di fingolimod alla dose di 0,5 mg; n=289 con prosecuzione di fingolimod 1,25 mg; n=155 e n=145 con switch da placebo rispettivamente a fingolimod 0,5 mg e 1,25 mg).

Nei gruppi che avevano proseguito l’assunzione di fingolimod, l’ARR è risultata inferiore (p<0,0001), la BVL si è ridotta (p<0,05) e in modo proporzionale un maggior numero di pazienti sono risultati liberi da CDP a 3 mesi (p<0,05) rispetto a quelli inseriti in un gruppo comprendente tutti i pazienti passati da placebo a fingolimod. Comunque, in ognuno dei gruppi placebo-fingolimod, dopo lo switch l’ARR è diminuito (p<0,001 in entrambi) e la BVL si è ridotta (p<0,01 nel gruppo placebo-fingolimod 0,5 mg). I tassi e la tipologia degli eventi avversi sono apparsi simili nei diversi gruppi e non sono emerse novità sotto il profilo della sicurezza.

«Questa estensione dello studio pivotale FREEDOMS fornisce una robusta evidenza che il basso livello di attività vista con fingolimod durante gli anni 1 e 2 del trial citato si sono mantenuti durante gli anni 3 e 4, indicando la persistenza dell’effetto del trattamento» affermano Kappos e collaboratori. «Nel complesso, questo studio conferma che non vi è una rilevante differenza tra le due dosi di fingolimod in relazione agli outcome clinici e correlati alla RM. I pazienti che hanno iniziato il trattamento con fingolimod durante la fase di estensione hanno sperimentato significativi miglioramenti nelle misure cliniche e RM, riproducendo essenzialmente, nell’ambito di questo gruppo di confronto, i risultati del confronto tra gruppi del FREEDOMS».

«in ogni caso» sottolineano «i pazienti che erano stati randomizzati a fingolimod fin dall’inizio e poi hanno continuato la terapia per un periodo medio di approssimativamente 46 mesi ancora mantenevano un vantaggio basato su misure cliniche e paracliniche al termine dello studio rispetto a quelli che avevano dilazionato l’inizio del trattamento fino allo studio di estensione. Questa osservazione supporta la posizione che si sta diffondendo nella comunità scientifica propensa a un trattamento precoce e fornisce le evidenze per un effetto continuo di fingolimod fino a 4 anni».

Arturo Zenorini
Kappos L, O’Connor P, Radue EW, et al. Long-term effects of fingolimod in multiple sclerosis: The randomized FREEDOMS extension trial. Neurology, 2015 Mar 20. [Epub ahead of print]
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