Sclerosi multipla recidivante remittente: siponimod fa un passo avanti dalla fase 2 alla fase 3

In pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRSM) trattati fino a 24 mesi con siponimod - modulatore selettivo del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) once/daily per os - l'attività di malattia si è mantenuta bassa e non sono emersi nuovi segnali di sicurezza. Sono i risultati, apparsi online su JAMA Neurology - di un'estensione dello studio in cieco BOLD (BAF312 on MRI Lesion Given Once Daily) di fase 2. È quindi incoraggiata l'esecuzione di studi di fase 3.

In pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRSM) trattati fino a 24 mesi con siponimod - modulatore selettivo del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) once/daily per os - l’attività di malattia si è mantenuta bassa e non sono emersi nuovi segnali di sicurezza. Sono i risultati, apparsi online su JAMA Neurology - di un’estensione dello studio in cieco BOLD (BAF312 on MRI Lesion Given Once Daily) di fase 2.  È quindi incoraggiata l’esecuzione di studi di fase 3.

«La modulazione di S1P sui linfociti periferici inibisce la loro fuoruscita dal linfonodi e quindi l’infiltrazione del sistema nervoso centrale» ricordano gli autori, coordinati da Ludwig Kappos, della Clinica Neurologica dell’Ospedale Universitario di Basilea (Svizzera). «Siponimod attraversa la barriera emato-encefalica (BBB) per entrare nel sistema nervoso centrale. Dati preclinici hanno dimostrato la riduzione dell'infiammazione del sistema nervoso centrale ed evidenziato gli effetti del farmaco nella riparazione tramite la modulazione del S1P sia degli astrociti sia degli oligodendrociti».
Lo studio BOLD di fase 2, ad aggiustamento di dose, aveva già valutato la sicurezza e l’efficacia del farmaco per un periodo fino a 6 mesi, facendo registrare una riduzione delle lesioni combinate RM, senza raddoppio di lesioni fino all’80% rispetto al placebo, con una significativa associazione dose-risposta e un tasso di recidiva annualizzato inferiore nel gruppo attivo. «Scopo di questo studio è stato quello di valutare la sicurezza e l'efficacia di siponimod per un massimo di 24 mesi durante l'estensione dello studio BOLD con dose in cieco» affermano gli autori.
Cinque dosaggi a confronto
Alla baseline dell’estensione dello studio clinico randomizzato, i pazienti che assumevano siponimod hanno continuato con la dose originariamente assegnata mentre i pazienti trattati con placebo sono stati randomizzati a 5 dosi diverse dosi di siponimod (10 mg, 2 mg, 1,25 mg, 0,5 mg e 0,25 mg). Il trattamento iniziale è stata titolato per 10 giorni. Un totale di 252 pazienti eleggibili sono stati trattati in centri specializzati in SM per questo studio condotto dal 30 agosto 2010 al 3 giugno 2013.
Le principali valutazioni di sicurezza hanno incluso esami del sangue, documentazione di eventi avversi durante visite programmate in modo regolare e il monitoraggio Holter. Le misure-chiave di efficacia sono state il tasso annualizzato di recidiva e l’attività lesionale all’imaging di risonanza magnetica.
Tra i 252 pazienti eleggibili le età medie erano di 37,2 anni, 35,2 anni, 34,0 anni, 35,1 anni e 36,8 anni, rispettivamente nei gruppi da 0,25 mg, 0,5 mg, 1,25 mg, 2 mg e 10 mg. Di questi 252 partecipanti, 184 (73%) sono entrati nell’estensione del trial e hanno ricevuto siponimod (10 mg: n = 33; 2 mg: n = 29; 1,25 mg: n = 43; 0,5 mg: n = 29 e 0,25 mg: n = 50); 159 (86,4%) hanno completato l'estensione della dose in cieco.
L'incidenza di eventi avversi è stata simile nei vari gruppi di trattamento (10 mg: 87,9%; 2 mg: 89,7%; 1,25 mg: 88,4%; 0,5 mg: 96,6%; 0,25 mg: 84,0%). Eventi avversi gravi sono stati riportati da 9 pazienti (2 mg: 3/29 [10,3%], 1,25 mg: 1/43 [2,3%], 0,5 mg: 4/29 [13,8%] e 0,25 mg: 1/50 [2,0%]; nessun evento avverso grave è stato segnalato per più di un paziente e non sono occorsi nuovi segnali di sicurezza rispetto allo studio BOLD. La titolazione della dose ha mitigato eventi bradicardici sintomatici.
Riduzioni nella conta media delle lesioni T1 captanti il gadolinio rispetto alla valutazione dello studio BOLD sono state sostenute nei gruppi con dosaggio da 10 mg, 2 mg, 1,25 mg e 0,5 mg (rispettivamente, al mese 24: 0, 0,1, 0,1 e 0,1). Nel confronto tra le 3 dosi più alte vs le 2 dosi più basse, le conte delle nuove/ampliate lesioni in T2 stimate sono risultate inferiori durante i mesi da 6 a 12 (0,5, 0,4 e 0,2 vs 1,3 e 1,4), i mesi da 12 a 18 (0,4, 0,4 e 0,4 vs 1,0 e 3,6) e i mesi da 18 a 24 (0, 0,9 e 0,1 vs 1,6 e 2,0).
Benefici clinici maggiori con le tre dosi più alte
«In questa estensione dello studio BOLD di fase 2, l'attività di malattia è stata bassa per un massimo di 24 mesi, con alcune prove di maggiori benefici associati con siponimod alle dosi da 10 mg, 2 mg e 1,25 mg rispetto a quelle da 0,25 mg e 0,5 mg» osservano Kappos e colleghi. «I benefici clinici e di RM, oltre all'assenza di nuovi segnali di sicurezza associati con una gamma di dosi siponimod per 24 mesi possono aiutare a stabilire il dosaggio in studi successivi».
«Nello studio BOLD, l’inizio della somministrazione di siponimod ad alte dosi (2 mg e 10 mg) si era associata a una riduzione della frequenza cardiaca (HR) in tutti i pazienti. A dosi più basse (0,25 mg, 0,5 mg e 1,25 mg), la riduzione dell’HR è stata molto meno evidente o assente» ricordano gli autori. 
«In questa estensione, la titolazione della dose durante i primi 10 giorni di trattamento mitigato gli effetti iniziali bradicardici e della conduzione atrio-ventricolare a tutti i dosaggi e nei pazienti sottoposti a titolazione della dose non sono stati osservati eventi bradicardici sintomatici». Ciò rassicura sul fatto che la titolazione della dose allevia gli effetti di siponimod sull’HR in pazienti con RRSM.
Avendo un'efficacia simile, ma tassi più bassi di linfopenia correlati alla dose di 10 mg, siponimod alla dose di 2mg è stato scelto per un ulteriore sviluppo come trattamento per i pazienti con SM ed è attualmente in fase di studio di fase 3 in pazienti con SM secondariamente progressiva, concludono gli autori.

Kappos L, Li DK, Stüve O, et al. Safety and Efficacy of Siponimod (BAF312) in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Dose-Blinded, Randomized Extension of the Phase 2 BOLD Study. JAMA Neurol, 2016 Jul 5 [Epub ahead of print]
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