Nei pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) in terapia con natalizumab, durante una sospensione di 24 settimane del trattamento, in alcuni casi si ha ripresa di attività di malattia clinica e radiologica (valutata mediante risonanza magnetica [RM]) nonostante l’impiego di altre terapie. Lo dimostrano i risultati dello studio RESTORE, riportati online su Neurology.

Nei pazienti positivi agli anticorpi anti-virus JC, la durata del trattamento con natalizumab – farmaco di dimostrata efficacia contro la SM – aumenta il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), anche se la PML nei pazienti con SM ha una prognosi migliore rispetto ai pazienti HIV-infetti, spiegano gli autori, coordinati da Robert J. Fox del Center for Multiple Sclerosis della Cleveland Clinic di Cleveland (Ohio, USA). «È stata proposta l’interruzione pianificata del dosaggio come possibile modo per ridurre il rischio di PML» proseguono, facendo notare che non erano stati condotti studi controllati prospettici sugli effetti della sospensione della terapia con natalizumab. «Alcuni studi» precisano «suggeriscono che l’interruzione del trattamento con questo farmaco per un tempo pari o superiore a 3 mesi possa associarsi al ritorno di attività di malattia SM».

È nato così RESTORE (Randomized Evaluation of Sedation Titration for Respiratory Failure), un trial parzialmente controllato con placebo, randomizzato, con l’obiettivo di indagare il decorso dell’attività di malattia e gli effetti farmacocinetici, farmacodinamici e i parametri immunologici dei pazienti sottoposti a sospensione della terapia con natalizumab fino a 24 settimane rispetto ai pazienti che proseguono il trattamento. Si è inoltre valutato l’effetto di terapie alternative durante il periodo di interruzione.

Criteri di inclusione: i pazienti dovevano essere liberi da recidive nell’anno precedente durante il trattamento con natalizumab e non dovevano presentare lesioni captanti gadolinio allo screening cerebrale RM. I soggetti selezionati sono stati quindi randomizzati in proporzione 1:1:2 a continuare il trattamento con natalizumab, a passare a un placebo o a ricevere una terapia immunomodulatrice alternativa, quali IM interferon beta-1a (IM IFN-beta-1a), glatiramer acetato (GA) e metilprednisolone (MP). Nel corso delle 24 settimane del periodo di trattamento randomizzato, i pazienti sono stati sottoposti a valutazione clinica e RM ogni 4 settimane.

In particolare, i pazienti (n=175) sono stati randomizzati a ricevere natalizumab (n=45), placebo (n=42) o le altre terapie (n=88): IM IFN-beta-1a (n=17), GA (n=17), MP (n=54). Su 167 pazienti valutabili sotto il profilo dell’efficacia, 49 (29%) hanno evidenziato una recidiva dell’attività alla RM: nessuno dei 45 trattati con natalizumab, 19 dei 41 (46%) con placebo, 1 dei 14 (7%) con IM IFN-beta-1°, 8 dei 15 (53%) con GA e 21 dei 52 (40%) con MP.

Una recidiva è occorsa nel 4% dei pazienti trattati con natalizumab e in una quota variabile tra il 15 e il 29% dei pazienti negli altri bracci di trattamento. L’attività di malattia alla RM si è ripresentata a partire dalla 12ma settimana (n=3 nella 12ma settimana) mentre recidive cliniche sono state segnalate fin dalla 4a-8a settimana (n=2 nelle settimane 4-8) dopo l’ultima dose di natalizumab. Complessivamente 50 pazienti su 167 (30%), tutti in trattamento con placebo o altri gruppi di terapia, hanno ricominciato il trattamento con natalizumab precocemente per via dell’attività di malattia.

«Natalizumab spesso è impiegato per trattare soggetti la cui malattia non è stata adeguatamente controllata con altre terapie, e i soggetti in trattamento con questo farmaco sono a rischio significativo di recidiva di malattia in caso di sospensione della terapia» osservano Fox e collaboratori. «Nella maggior parte dei pazienti dello studio che hanno interrotto la terapia con natalizumab la malattia si è ripresentata, e le recidive radiologiche sono state più frequenti nei soggetti con alta attività di malattia (in base alle recidive) prima della terapia con natalizumab rispetto a quelli con bassa attività prima di iniziare il medesimo trattamento».

La precoce ricomparsa della malattia clinica rispetto a quella radiologica – sottolineano gli autori – potrebbe riflettere la natura più soggettiva del riferire ricadute cliniche, sebbene il disegno dello studio prevedesse una modificazione obiettiva alla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) per definire una recidiva clinica. «Nel trial RESTORE, l’inizio della terapia con GA dopo l’ultima dose di natalizumab e l’avvio mensile di MP a partire da 12 settimane dopo l’ultima somministrazione di natalizumab non sono sembrati efficaci ai fini della soppressione della patologia rispetto alla continuazione con il farmaco» aggiungono i ricercatori. «Si sono avute invece meno recidive di attività di malattia RM con IM IFN-beta-1a rispetto agli altri trattamenti in aperto, ma va detto che il gruppo IM IFN-beta-1a aveva una quota inferiore di pazienti con alta attività pre-natalizumab rispetto agli altri gruppi».

I risultati del trial RESTORE, secondo gli scienziati, suggeriscono come, nei pazienti che sospendono natalizumab, l’inizio della sorveglianza cerebrale RM 12-16 settimane dopo l’ultima infusione del farmaco, possa essere utile per identificare i soggetti con un ritorno di attività di malattia. «Questo studio» concludono Fox e colleghi «fornisce l’evidenza di classe II che, nei pazienti con SM in terapia con natalizumab e liberi da recidive da 1 anno, la sospensione del trattamento aumenta il rischio di recidiva o di attività di malattia RM rispetto ai pazienti che mantengono la terapia».

Arturo Zenorini

Fox RJ, Campbell Cree BA, De Sèze J, et al. MS disease activity in RESTORE: A randomized 24-week natalizumab treatment interruption study. Neurology, 2014 Mar 28. [Epub ahead of print]
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