Sclerosi multipla, rivoluzione diagnostica e prognostica: riconosciuta formalmente la fase prodromica

Neurologia

ź╚ tempo che la fase prodromica della sclerosi multipla (SM) sia formalmente riconosciuta╗. Questa Ŕ stata la conclusione della sessione plenaria di apertura all'8░ ECTRIMS-ACTRIMS 2020, quest'anno noto come MSVirtual2020.

«È tempo che la fase prodromica della sclerosi multipla (SM) sia formalmente riconosciuta». Questa è stata la conclusione della sessione plenaria di apertura all'8° ECTRIMS-ACTRIMS 2020, quest'anno noto come MSVirtual2020.

«Non vi è alcun dubbio che esista un prodromo di SM misurabile da un maggiore utilizzo dell'assistenza sanitaria e da cambiamenti nello stile di vita che sono riconoscibili da 5 a 10 anni prima del riconoscimento clinico della SM. C'è una miriade di caratteristiche prodromiche ma nessuna è specifica per la SM» ha detto nella sua relazione Hemlet Tremlett, docente di Neuroepidemiologia e Sclerosi multipla presso l'Università della British Columbia (Canada).

«Questi risultati mostrano che in futuro potrebbe esserci una prima finestra di opportunità per identificare e gestire la SM» ha suggerito. Per la SM, un prodromo è un concetto relativamente nuovo, ha spiegato. «Fino al 2000, i leader della SM dicevano espressamente che un prodromo non esisteva. Ma le cose sono cambiate. Nell'ultimo decennio sono iniziati studi che suggeriscono un prodromo, e penso che ora possiamo dire che c'è sicuramente la prova che questo esista». Se si chiede ai pazienti con SM, la stragrande maggioranza riporterà un aumento dei problemi di salute negli anni precedenti la diagnosi» ha sottolineato.

Una serie di studi ed evidenze focalizzata sul primo evento demielinizzante
Tremlett ha riassunto le prove disponibili che dimostrano che negli anni precedenti al primo evento demielinizzante i pazienti hanno maggiori probabilità di avere più problemi di salute e un aumento dei ricoveri e delle visite mediche.

In uno studio del 2018, il suo gruppo ha analizzato i dati di quattro province canadesi, inclusi 14.000 pazienti con SM e 75.000 controlli abbinati, e ha riscontrato un aumento del 75% del tasso di ospedalizzazione, un tasso più elevato dell'88% di utilizzo dei servizi medici e un aumento del 49% del numero di prescrizioni nei 5 anni precedenti il primo evento demielinizzante nei pazienti con SM rispetto ai controlli.

Ciò includeva un aumento del 50% delle visite di salute mentale ai medici e un aumento dei tassi di fibromialgia, dolore, mal di testa, emicrania, disturbi del sonno, disturbi urologici e dermatologici, nonché sindrome dell'intestino irritabile. Inoltre, ci sono state meno gravidanze e un aumento delle prescrizioni contraccettive nelle pazienti di sesso femminile con diagnosi di SM.

«C'è una vasta gamma di sintomi aspecifici nei 5 anni prima della diagnosi di SM, e alcuni di questi sono davvero imprevisti» ha detto Tremlett. «Non siamo sorpresi dai risultati che la stanchezza, i problemi di salute mentale e i sintomi della vescica e dell'intestino sono aumentati, ma la scoperta che ci sono più visite da un dermatologo e un aumento delle prescrizioni per le malattie della pelle è stata completamente inaspettata».

I ricercatori hanno scoperto che gli invii al dermatologo sono aumentati nei pazienti che hanno continuato a sviluppare forme di SM recidivante/remittente ma non primaria progressiva, il che è correlato alla conoscenza consolidata che la forma recidivante ha una componente infiammatoria non vista nella SM progressiva.

In un ampio studio sulla popolazione del Regno Unito di 10.000 pazienti con SM e 39.000 controlli abbinati provenienti dalle cartelle cliniche dei medici di base, c'è stato un aumento di problemi gastrointestinali e urinari, dolore, ansia e depressione, insonnia e affaticamento nei 10 anni precedenti la prima diagnosi di SM o sindrome clinicamente isolata (CIS) in pazienti successivamente diagnosticati con quelle condizioni rispetto ai controlli, ha riferito Tremlett.

Altri dati hanno suggerito che il sesso e l'età possono influenzare il prodromo. In uno studio pubblicato quest'anno, l'anemia è aumentata nell'anno precedente al primo evento demielinizzante e il dolore è risultato aumentato per 5 anni prima. Ma l'anemia era più comune nei pazienti maschi successivamente diagnosticati con SM/CIS (odds ratio rispetto ai controlli, 2,4) rispetto ai pazienti di sesso femminile (odds ratio rispetto ai controlli, 1,2).

L'aumento del dolore sembrava essere maggiore con l'età, con odds ratio rispetto ai controlli di 1,8 per quelli I soggetti di età inferiore ai 30 anni, 2,1 per quelli di età compresa tra 30 e 49 anni e 2,4 per quelli di età superiore ai 50 anni.

Uno studio militare norvegese su uomini che includeva 900 pazienti con SM e 19.000 controlli abbinati ha rilevato che le prestazioni cognitive erano ridotte nei 2 anni prima che si sviluppassero i sintomi della SM e fino a 20 anni prima dei sintomi in coloro che sviluppavano la SM progressiva primaria. «Questo suggerisce che la SM progressiva primaria potrebbe iniziare decenni prima che i primi sintomi apparenti diventino evidenti» ha commentato Tremlett.

Uno studio sulla SM pediatrica ha rilevato che le madri dei pazienti hanno usufruito di servizi sanitari (rapporto tasso, 1,16) e di salute mentale (rapporto tasso, 1,33) più elevati nei 5 anni precedenti il primo evento demielinizzante dei loro figli.

Uno studio in Baviera, in Germania, comprendente 10.000 pazienti con SM e 73.000 controlli, ha concluso che «molte visite mediche prima della diagnosi di SM erano, col senno di poi, probabilmente un evento demielinizzante» con l'implicazione che questa è la prova di un'opportunità mancata per una diagnosi precoce, ha osservato Tremlett.

In uno studio del 2019, i sintomi psichiatrici erano più comuni prima della diagnosi di SM in varie diverse malattie immuno-mediate (SM, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale), con un tasso di incidenza di 1,6. Il tasso era persino aumentato 10 anni prima della diagnosi (rapporto del tasso di incidenza, 1,5). «Questa è la prova per le caratteristiche prodromiche condivise tra le malattie immunitarie, ma non c'è una singola caratteristica specifica per la SM» ha detto Tremlett.

La neurologa ha anche fatto riferimento alle prove che il biomarcatore ematico di danno neuronale, la catena leggera dei neurofilamenti (NfL), viene generato diversi anni prima della diagnosi di SM. In uno studio militare statunitense che ha esaminato campioni conservati di siero, l’NfL è risultato aumentato per 6 anni prima dell'insorgenza della malattia in 30 pazienti con SM rispetto a 30 controlli abbinati.

Implicata la ricerca dei fattori di rischio pregressi
Tremlett ha affermato che l'impatto immediato di queste osservazioni sul prodromo si concentra sulla ricerca, in particolare sull'indagine dei fattori di rischio per la SM.
«Se vogliamo sapere quali sono le cause della SM, dobbiamo stare molto attenti a non rilevare i sintomi prodromici e a scambiarli per un fattore di rischio causale della SM. Dobbiamo assicurarci di guardare più indietro rispetto agli ultimi anni quando cerchiamo i fattori di rischio».

Ha fornito l'esempio dell'osservazione che le donne negli anni precedenti la diagnosi di SM hanno meno probabilità di avere una gravidanza e maggiori probabilità di ricevere una prescrizione per la contraccezione.

«Questo ha portato all'idea che evitare la gravidanza e usare contraccettivi aumenti il rischio di SM, ma la mia interpretazione è queste donne sanno che sta succedendo qualcosa di strano e prendono la decisione sullo stile di vita di non rimanere incinte». Sicuramente Tremlett crede che l'impatto a lungo termine del prodromo richiederà molta riflessione.

«Al momento non esiste una diagnosi di questo tipo per la SM prodromica, ma potrebbe esserci in futuro. Ma l'idea che possiamo usare queste informazioni per rilevare prima la SM richiederà la collaborazione di molti stakeholders internazionali e organizzazioni per la SM».


Informazioni da biomarcatori, imaging ed eventuali punteggi
Tremlett ha suggerito che la via da seguire sarà quella di riunire questi sintomi con informazioni sui biomarcatori, come NfL, e informazioni di imaging, per migliorare la capacità di identificare la SM prodromica. «Potremmo creare un punteggio di rischio e quando viene raggiunto un certo livello di fiducia che questa potrebbe essere una SM prodromica, questi pazienti potrebbero essere arruolati in uno studio di ricerca di intervento».

Tremlett ha sottolineato che nel campo della malattia di Parkinson è già stata identificata una serie di criteri convalidati per un prodromo. «Questo non è ancora utilizzato nella pratica clinica, ma viene utilizzato per identificare i pazienti per l'arruolamento negli studi clinici. Spero che la SM seguirà queste orme».

Tempistica da anticipare, dalla diagnosi alla terapia
Commentando la presentazione di Tremlett, Jeffrey Cohen, del Mellen Center for Multiple Sclerosis Treatment and Research presso la Cleveland Clinic e presidente di ACTRIMS, ha dichiarato: «Non c'è dubbio che il processo della malattia della SM inizi prima del primo attacco (nel caso di SM recidivante) o l'inizio di una progressione manifesta della disabilità (nel caso di SM progressiva primaria)».

Cohen ha spiegato che ciò è dimostrato dalla presenza di vecchie lesioni alla risonanza magnetica nella maggior parte dei pazienti al momento della presentazione, dall'esistenza della cosiddetta sindrome radiologicamente isolata (pazienti senza sintomi di SM che si sottopongono a risonanza magnetica per un altro motivo e si trovano ad avere lesioni suggestive di SM, molti dei quali sviluppano la SM in un secondo momento) e l'insorgenza di una varietà di sintomi da 5 a 10 anni prima della presentazione a un neurologo.

«Quei sintomi sono quelli che sono comuni nella SM, anche se non specifici per la SM» ha osservato Cohen. «L'implicazione principale è che la tempistica per la SM deve essere anticipata - per la diagnosi, la categorizzazione del decorso della malattia, gli studi prognostici e il trattamento. Il problema è che i sintomi del prodromo sono piuttosto aspecifici e la maggior parte delle persone con quei sintomi non ha la SM».

Il nuovo presidente entrante di ECTRIMS, Maria Pia Amato, professore di Neurologia presso l'Università di Firenze, ha aggiunto: «La domanda da porsi è quando inizia davvero la progressione? Questo discorso plenario ci dice che la malattia è lì anni e anni prima che si manifesti con il primo evento demielinizzante. Ciò apre un'immensa opportunità di ricerca e apre la finestra alla possibilità di diagnosi e cure precoci».

Fonte: 8th Joint European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis-Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS-ACTRIMS) 2020. Presented September 11, 2020.  Session number PL01.

SEZIONE DOWNLOAD