Sclerosi multipla secondariamente progressiva, siponimod agisce su disabilitą e capacitą cognitive

Il trattamento con siponimod ha ridotto il rischio di progressione della disabilitą confermata nei pazienti con SMSP con e senza recidive. E' quanto emerge da nuove analisi dello studio di fase III EXPAND presentate al 70° meeting annuale dell'American Academy of Neurology (AAN), che si tiene a Los Angeles.

Il trattamento con siponimod ha ridotto il rischio di progressione della disabilità confermata nei pazienti con SMSP con e senza recidive. E’ quanto emerge da nuove analisi dello studio di fase III EXPAND presentate al 70° meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN), che si tiene a Los Angeles.

Lo studio è stato condotto con siponimod (BAF312) somministrato una volta al giorno per via orale in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP).

Novartis ha avviato la domanda di registrazione negli Stati Uniti per siponimod nella SMSP nel primo semestre 2018. La sottomissione della richiesta di approvazione nella UE è prevista per la fine del 2018.
Nuove analisi post-hoc dello studio EXPAND – che hanno utilizzato metodi più accurati per stimare l’effetto del trattamento sulla progressione della disabilità – confermano che la riduzione del rischio con siponimod è largamente indipendente dalle recidive.

Siponimod ha anche dimostrato un significativo beneficio sulla rapidità di elaborazione cognitiva, funzione che nelle persone affette dalla malattia risulta spesso deteriorata.
Come precedentemente riportato per la popolazione complessiva dello studio, il trattamento con siponimod ha determinato una riduzione statisticamente significativa – e sostenuta a tre e a sei mesi – del rischio di progressione della disabilità.

Utilizzando un approccio statistico più avanzato, le nuove analisi dello studio EXPAND dimostrano, rispetto al placebo, una riduzione stimata del rischio di progressione della disabilità sostenuta a tre mesi del 14-20% per i pazienti non recidivanti. Per la disabilità sostenuta a sei mesi, la riduzione del rischio stimato è stata ancora maggiore ed era compresa nell’intervallo da 29 al 33%. Altri approcci statistici complementari che hanno valutato l’effetto di siponimod sulla progressione della disabilità indipendentemente dalle recidive hanno mostrato risultati consistenti.

“L’effetto benefico di siponimod sulla prevenzione della progressione della disabilità – a prescindere dalla riduzione della frequenza delle recidive – dimostra che i pazienti con SM secondariamente progressiva potrebbero trarre benefici da questo trattamento”, ha dichiarato Bruce Cree, MD, PhD, MAS, membro del comitato direttivo dello studio e direttore della ricerca clinica e professore associato presso la University of California San Francisco, School of Medicine. “Si tratta di uno sviluppo promettente, perché molte persone con diagnosi di SM recidivante-remittente (la forma più comune della malattia) sono destinate a sviluppare SMSP, a causa della quale – senza nuove terapie efficaci – sperimenteranno un graduale peggioramento della disabilità, nonostante l’infrequenza delle recidive”.

Alcune analisi pre-specificate e post-hoc hanno valutato l’effetto di siponimod sulla rapidità di elaborazione cognitiva, misurato mediante il Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Si tratta di un test le cui variazioni di punteggio sono riconosciute essere clinicamente rilevanti nella SM e che come tale è meglio accettato da pazienti e medici. Tra gli altri test vi erano il Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT, che valuta la rapidità di elaborazione cognitiva) e il Brief Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R, che valuta la memoria).

 Dal basale al mese 24, il trattamento con siponimod ha dimostrato, rispetto al placebo, un significativo beneficio sulla rapidità di elaborazione cognitiva per tutti i pazienti (SDMT, p = 0,0004), sia in quelli che avevano avuto recidive entro i due anni precedenti l’avvio dello studio clinico (SDMT p = 0,0151; PASAT p = 0,0275) sia quelli che non ne avevano avute (SDMT p = 0,0099; PASAT non statisticamente significativo)2. Il trattamento con siponimod non ha causato differenze significative nella memoria (BVMT-R).

Lo studio EXPAND
EXPAND è uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che confronta l’efficacia e la sicurezza di siponimod rispetto al placebo in pazienti con sclerosi multipla secondariamente progressiva (SMSP). È il più vasto studio randomizzato e controllato mai condotto finora nella SMSP e ha incluso 1651 persone con sclerosi multipla secondariamente progressiva provenienti da 31 Paesi.

Al momento dell’arruolamento nello studio EXPAND, i soggetti avevano un’età media di 48 anni e avevano convissuto con la SM per circa 17 anni. I pazienti avevano ricevuto una diagnosi di SMSP e avevano anche dimostrato una progressione della disabilità nei due anni precedenti lo studio.

Avevano inoltre un punteggio della Expanded Disability Status Scale (EDSS) tra 3,0 e 6,5 (compreso), con un punteggio medio di 6,0, corrispondente alla necessità di utilizzo di un sussidio per camminare (per esempio un bastone o una stampella). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere rispettivamente siponimod 2 mg una volta al giorno o placebo, secondo un rapporto 2:1. I pazienti hanno continuato il trattamento con siponimod nella parte di estensione a lungo termine in aperto dello studio.

Cosa è siponimod
Siponimod è un modulatore selettivo sperimentale di specifici sottotipi del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P)10. Siponimod si lega al sub-recettore S1P1 sui linfociti, cosa che impedisce loro di penetrare nel sistema nervoso centrale (SNC) dei pazienti con sclerosi multipla (SM) e che si ritiene contribuisca a determinare gli effetti anti-infiammatori di siponimod.

Siponimod entra anche nel SNC dove si lega al sub-recettore S1P5 su cellule specifiche (oligodendrociti e astrociti) Legandosi a questi recettori specifici, siponimod ha il potenziale di modulare l’attività delle cellule dannose e di contribuire a ridurre la perdita di funzionalità neurologica associata alla SMSP. La specificità dei recettori e le proprietà farmacocinetiche di siponimod facilitano l’avvio del trattamento, contribuendo al contempo al suo profilo di sicurezza e alla sua praticità di utilizzo.