Sclerosi tuberosa: efficace l'anticancro everolimus. Ipotesi: uso di inibitori mTOR nell'epilessia?

Neurologia

Esposti a Vancouver (Canada), in occasione del meeting annuale dell'American Academy of Neurology (AAN) 2016, i risultati del trial di fase III EXIST-3, randomizzato, controllato con placebo, i quali hanno dimostrato che everolimus - agente orale sviluppato come farmaco contro il cancro - ha ridotto in modo significativo la frequenza delle crisi in pazienti con sclerosi tuberosa complessa (TSC) resistente al trattamento.

Esposti a Vancouver (Canada), in occasione del meeting annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) 2016, i risultati del trial di fase III EXIST-3, randomizzato, controllato con placebo, i quali hanno dimostrato che everolimus - agente orale sviluppato come farmaco contro il cancro - ha ridotto in modo significativo la frequenza delle crisi in pazienti con sclerosi tuberosa complessa (TSC) resistente al trattamento.

Rara malattia genetica rara causata da iperattivazione della via del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR) che promuove la crescita cellulare, la TSC porta a convulsioni, malformazioni corticali e ipereccitabilità neuronale. Una caratteristica comune è la presenza di astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA).

Everolimus sta dimostrando di avere successo nella TSC, ma potrebbe essere utile anche per alcune displasie corticali e i risultati ottenuti possono avere implicazioni molto più ampie per il trattamento di altri tipi di epilessia, ha riferito Jacqueline French, condirettore del NYU Comprehensive Epilepsy Center di New York e principal investigator dell’EXIST-3 (EXamining everolimus in a Study of TSC).

La possibilità, per la prima volta, di un trattamento eziologico delle convulsioni
«Occorre sottolineare che questo è un grande salto qualitativo» ha aggiunto. «Finora non abbiamo mai realmente trattato nessuno affetto da epilessia. Abbiamo gestito solo le convulsioni dei pazienti, dando loro farmaci che sopprimono gli attacchi convulsivi, ma non abbiamo cambiato alle fondamenta il meccanismo sottostante che causa le crisi». Questo potrebbe essere un primo passo in questa direzione, ha ribadito.

Lo studio ha incluso 366 pazienti con TSC con età media di 10 anni (range: 2-65 anni). I partecipanti dovevano avere avuto almeno 16 crisi epilettiche resistenti al trattamento e dovevano essere in terapia con farmaci antiepilettici (AED), da 1 a 3, a dosi stabili. In circa la metà dei pazienti, 6 o più AED avevano fallito prima dell'arruolamento. Molti pazienti avevano anche tentato altri approcci terapeutici, come la dieta chetogenica ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati e la stimolazione del nervo vago.

La frequenza mediana globale delle crisi al basale su 28 giorni era di 37,5. Lo studio non ha posto restrizioni al tipo di crisi epilettiche, per cui i pazienti avevano forme tonico-cloniche, atoniche, cloniche, miocloniche e molti altre tipologie.

Dopo una fase basale di 8 settimane, i pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere, in aggiunta ai loro AED, un placebo oppure everolimus a dose minore (3-7 ng/mL) o maggiore (9-15 ng/mL). In seguito a una fase di titolazione di 6 settimane, i pazienti hanno completato una periodo di mantenimento di 12 settimane.

Il tasso di abbandono durante il trial è stato «inferiore rispetto ad altri studi con AED» secondo French; solo 5 pazienti hanno interrotto il trattamento nel gruppo placebo, 7 nel gruppo dei trattati a basse dosi e 8 in quello ad alte dosi.

Significativo tasso di pazienti responsivi al trattamento ad alte dosi
Lo studio ha evidenziato che il 15,1% del gruppo placebo, il 28,2% di quello everolimus a basso dosaggio (p = 0,008 vs placebo) e il 40% di quello ad alto dosaggio (p <0,001 vs placebo) ha raggiunto l'endpoint primario di un tasso di responder del 50%.

Il trattamento ha avuto successo anche sul fronte dell'altro endpoint primario, relativo alla riduzione percentuale della frequenza delle crisi: 14,9% per il placebo, 29,3% per la dose inferiore (p = 0,003 vs placebo) e 39,6% per la dose elevata (p <0,001 vs placebo). «In entrambi gli endpoint primari, i risultati sono stati statisticamente significativi e si è vista una relazione dose-risposta» ha spiegato French. «I dati suggeriscono che se i pazienti possono tollerare una dose superiore allora una dose maggiore produrrà una riduzione più marcata delle crisi».

Considerando tutte le percentuali di libertà dagli attacchi, i pazienti trattati con placebo «come ci si poteva aspettare, avevano una maggiore probabilità di peggioramento» mentre i pazienti in trattamento con everolimus «avevano più probabilità di migliorare» ha proseguito il ricercatore. «È apparso molto improbabile che il placebo rendesse i pazienti liberi da crisi». La libertà dalle crisi totale è stata raggiunto nello 0,8% dei pazienti del gruppo placebo, contro il 5,1% e il 3,8% rispettivamente per il gruppo a dosaggio inferiore e superiore di trattamento attivo.

I tre gruppi di studio hanno mostrato un profilo di sicurezza simile. Gli eventi avversi (EA) sono risultati in linea con rischi noti associati al farmaco. I più comuni erano stomatite, diarrea, ulcerazioni del cavo orale, nasofaringite e infezioni del tratto respiratorio superiore. «Non si tratta di un nuovo farmaco, è disponibile da un lungo periodo di tempo e questi EA sono attesi» ha commentato French. Il fatto che ci siano stati così pochi dropout «sta a indicare che gli EA erano gestibili e tollerabili».

Tra gli EA avversi ematologici e biochimici si sono rilevati neutropenia, ipercolesterolemia, elevati livelli di alanina aminotransferasi e ipertrigliceridemia. «Questi non si vedono di solito con gli AED» ha osservato French. «Bisogno pertanto prestare attenzione a questi parametri quando si usa everolimus per questa indicazione».

Attualmente in corso la fase di estensione in aperto del trial
La maggior parte dei pazienti sono ora entrati nella fase di estensione in aperto dello studio, durante la quale il cieco è stato interrotto e i medici stabiliscono la dose di everolimus. «I ricercatori saranno presto in grado di determinare se la riduzione degli attacchi si è mantenuta durante questa fase di estensione» ha specificato French. «Rimane da vedere se questo farmaco dimostra di essere una terapia modificante la malattia (DMT) per l'epilessia con un trattamento continuativo, tramite la produzione di un costante miglioramento».

Attualmente la dose più elevata in uso è di 15 ng/mL, ma «è possibile che alcuni soggetti saranno in grado di tollerare un dosaggio superiore» ha proseguito il neurologo che ha specificato come al momento non sia chiaro se i bambini possano assumere everolimus a tempo indeterminato. «Dovremo vedere che cosa succede nel tempo» ha affermato, sottolineando peraltro che molti pazienti stanno già prendendo il farmaco da diversi anni, essendo stati arruolati in un precedente studio con everolimus per il trattamento dei SEGA.

Anche se deve essere ancora analizzata e verificata «c'è un’indicazione» sostiene il neurologo. «Quanto prima i pazienti iniziano a essere trattati con il farmaco, tanto maggiori sono i benefici che ottengono. È dunque possibile che un avvio precoce della somministrazione possa aiutare a scongiurare ritardi nello sviluppo, talvolta gravi. L'ideale sarebbe dunque cominciare la terapia il più presto possibile, prima di avere il danno della disfunzione cognitiva». In ogni caso, ha specificato French, si è ancora alle fasi molto iniziali della sperimentazione. «La prima cosa che abbiamo dovuto fare è verificare che il farmaco funziona».

Proprio il fatto che questo nuovo studio dimostra che everolimus effettivamente funziona è «molto eccitante» ha rimarcato French. «Nel mondo dell’epilettologia un grosso problema è sempre stato che cosa si vuole ottenere in generale con la terapia: se “mascherare” o sopprimere gli attacchi o se si intende trattare [eziologicamente, ndr] la patologia, qualcosa che non siamo mai stati in grado di fare».

Come accennato, è possibile inoltre che ulteriori tipi di epilessia siano legati ad anomalie della via mTOR, come alcune displasie corticali focali. Anche se i risultati dell’EXIST-3 si riferiscono esclusivamente alla sclerosi tuberosa, ha sottolineato French in sessione plenaria durante il meeting AAN «è possibile che questa pathway e gli interventi su questa via si riveleranno molto importanti anche per altre forme comuni di epilessia».

Le reazioni sono state unanimemente positive. Tra i commenti più significativi, da segnalare quello di Steven Wolf, direttore dell’Epilessia Pediatrica al Mount Sinai-Beth Israel Medical Center & St. Luke's-Roosevelt Hospital di New York, e dei suoi colleghi.

«Riteniamo che questo farmaco rappresenti una meravigliosa opzione aggiuntiva per la gestione di pazienti con epilessia intrattabile» ha affermato Wolf. «È una grande notizia sapere che ora possiamo raccomandare questo farmaco non solo per diminuire le dimensioni di SEGA ma anche per contribuire a ridurre l’onere degli attacchi epilettici» ha aggiunto, ribadendo che si tratta di «un grande passo in avanti» per aiutare i pazienti con TSC e convulsioni difficili da controllare.

American Academy of Neurology (AAN) 2016 Annual Meeting. Abstract 32430.