Sclerosi tuberosa, everolimus efficace anche a lungo termine nel ridurre le crisi epilettiche refrattarie

In precedenza, lo studio randomizzato controllato EXIST-3 (EXamining everolimus In a Study of Tuberous sclerosis 3) aveva dimostrato una significativa riduzione della frequenza delle crisi epilettiche refrattarie (SF) in pazienti affetti da sclerosi tuberosa (TSC) trattati con everolimus. Escono ora su "Neurology: Clinical Practice" i risultati di una fase di estensione del medesimo studio volta a valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di everolimus nella stessa indicazione.

In precedenza, lo studio randomizzato controllato EXIST-3 (EXamining everolimus In a Study of Tuberous sclerosis 3) aveva dimostrato una significativa riduzione della frequenza delle crisi epilettiche refrattarie (SF) in pazienti affetti da sclerosi tuberosa (TSC) trattati con everolimus. Escono ora su “Neurology: Clinical Practice” i risultati di una fase di estensione del medesimo studio volta a valutare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di everolimus nella stessa indicazione.

«La TSC è una rara malattia genetica che colpisce fino a un milione di persone in tutto il mondo ed everolimus è la prima terapia aggiuntiva che ha ottenuto un controllo clinicamente significativo delle crisi nei pazienti con TSC ed è l'unica opzione non chirurgica approvata indicata per il trattamento di tumori cerebrali e renali non cancerosi in alcuni pazienti con TSC» ricordano gli autori, coordinati da David N. Franz, pediatra neurologo al Cincinnati Children's Hospital Medical Center e direttore e fondatore della Tuberous Sclerosis Clinic di Cincinnati.

Everolimus – spiegano - agisce inibendo il bersaglio dei mammiferi della rapamicina (mTOR), una proteina che regola molteplici funzioni cellulari. La TSC è causata da mutazioni nei geni TSC1 o TSC2, con conseguente segnalazione iperattiva del percorso mTOR che può portare ad aumento di crescita e proliferazione cellulare, ipereccitabilità neuronale, anomalie nell'architettura corticale e nella funzione della rete neuronale oltre ad alterata plasticità sinaptica.

«La ricerca preclinica suggerisce che l'iperattività mTOR può influenzare diversi meccanismi di epilettogenesi» aggiungono. I risultati dello studio EXIST-3 hanno dimostrano che everolimus, quando usato come terapia aggiuntiva, riduce significativamente le crisi resistenti al trattamento associate a TSC. I pazienti in tutte le braccia di trattamento dell’EXIST-3 assumevano anche da uno a tre farmaci antiepilettici (AED).

I risultati della fase di estensione in aperto dello studio EXIST-3
Dopo il completamento dello studio principale (core), i pazienti potevano entrare nella fase di estensione in aperto e ricevere everolimus (esposizione target: 3-15 ng/mL) per un periodo pari o superiore a 48 settimane. Gli endpoint di efficacia includevano il cambiamento rispetto al basale nella SF media settimanale espressa come tasso di risposta (RR, riduzione pari o superiore al 50%) e riduzione percentuale mediana (PR).

Su un totale di 366 pazienti, 361 hanno ricevuto everolimus nelle fasi core/estensione. La RR è risultata del 31% (IC al 95% 26,2-36,1; n = 352) alla settimana 18, 46.6% (IC al 95% 40,9-52,5; n = 298) a 1 anno e 57,7% (IC al 95%,49,7- 65,4; n = 163) a 2 anni. La PR mediana in termini di frequenza delle crisi si è attestata a 31,7% (IC al 95% 28,5-36,1) alla settimana 18, a 46,7% (IC al 95% 40,2-54) a 1 anno e 56,9% (IC al 95% 50-68,4) a 2 anni.

Novantacinque pazienti (26,3%) hanno interrotto il trattamento con everolimus prima di 2 anni; 103 (28,5%) ha avuto meno di 2 anni di follow-up al cut-off dello studio e il 40% è stato esposto a everolimus per un periodo pari o superiore a 2 anni.

Un'analisi che ha classificato i pazienti che avevano sospeso il trattamento come non responder ha dimostrato un RR del 30,2% (IC al 95% 25,5-35,2, n = 361) alla settimana 18, del 38,8% (IC al 95% 33,7-44,1, n = 358) a 1 anno e del 41% (IC al 95% 34,6-47,7; n = 229) a 2 anni, suggerendo un beneficio duraturo nel tempo.

L'incidenza di eventi avversi di grado 3/4 (per qualsiasi causa) è stata del 40,2% e il 13% dei trattamenti è stato interrotto a causa di eventi avversi quali polmoniti (1,7%) e stomatiti (1,4%). Due decessi sono apparsi sospetti di essere correlati al trattamento (un caso di polmonite e uno shock settico).

Conclusioni positive tratte dagli autori
«In questo studio, sono state osservate rapide e robuste riduzioni di SF subito dopo la transizione dal placebo a everolimus nella fase di estensione, suggerendo una riduzione aggiuntiva di SF ottenuta oltre l'effetto del placebo osservato nella fase core» scrivono Franz e colleghi.

«Pochi pazienti trattati con everolimus hanno avuto necessità di farmaci di salvataggio; il 50% dei pazienti ha ricevuto più di 2 AED concomitanti dall'inizio alla fine del trattamento con everolimus e il 47% ha ricevuto lo stesso regime AED per 1 anno o più» specificano. «Ciò suggerisce che l'efficacia è mantenuta per un periodo più lungo con una ridotta necessità di farmaci di salvataggio o modifiche al trattamento con AED concomitante».

Quanto al profilo di sicurezza a lungo termine di everolimus, «è risultato in linea con quello precedentemente riportato nella fase centrale di questo studio e in altri studi su everolimus in contesti clinici associati a TSC» riportano.

«Questo studio» concludono gli autori «conferma che gli eventi avversi osservati con l'uso prolungato di everolimus sono coerenti con i rischi stabiliti, non si sovrappongono agli effetti tipici degli AED convenzionali e che non è stato rilevato alcun nuovo problema di sicurezza nel tempo».

Giorgio Ottone

Franz DN, Lawson JA, Yapici Z, et al. Everolimus for treatment-refractory seizures in TSC. Extension of a randomized controlled trial. Neurology Clin Pract, 2018;8(5):412-420. doi:10.1212/CPJ.0000000000000514.
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