Scoperta una correlazione tra l'eccessiva esposizione al manganese e i sintomi della malattia di Parkinson

Un nuovo studio di ricercatori biomedici della Iowa State University di Ames fa luce sui processi biologici mediante i quali l'esposizione ad alcuni metalli può contribuire all'insorgenza di sintomi simili alla malattia di Parkinson (PD). Lo studio, pubblicato su "Science Signaling", si concentra sul manganese metallico, che ha una gamma di usi industriali sotto forma di lega.

Un nuovo studio di ricercatori biomedici della Iowa State University di Ames fa luce sui processi biologici mediante i quali l'esposizione ad alcuni metalli può contribuire all'insorgenza di sintomi simili alla malattia di Parkinson (PD). Lo studio, pubblicato su “Science Signaling”, si concentra sul manganese metallico, che ha una gamma di usi industriali sotto forma di lega.

Gli autori, coordinati da Anumantha Kanthasamy, docente di Neurotossicologia all’ateneo statunitense, descrivono in dettaglio come l'esposizione al manganese possa portare a malripiegamento (misfolding) di proteine nel cervello, che determinano a loro volta la malattia neurologica.

Da sottolineare come, secondo gli autori, i risultati della ricerca potrebbero portare a un rilevamento precoce della patologia e a migliori outcome per i pazienti.

«Piccole quantità di manganese sono necessarie per il corretto funzionamento del corpo umano, ma un’eccessiva esposizione è stata collegata a sintomi neurologici molto simili a quelli sperimentati dai pazienti con PD» ricordano Kanthasamy e colleghi. I legami tra manganese e disordini neurologici sono stati notati fin dagli anni '50, precisano, a causa della tendenza del manganese ad accumularsi nei tessuti cerebrali.

Combinazione del metallo con l’alfa-sinucleina e favorimento del misfolding
Nell’attuale studio è stato scoperto che il manganese si combina con una proteina cerebrale, l’alfa-sinucleina. Precedenti studi hanno dimostrato che la proteina è suscettibile di errato ripiegamento, ma Kanthasamy e i suoi colleghi hanno cercato di scoprire come questa proteina interagisca con il manganese e in che modo tale interazione faciliti la progressione della malattia.

«L'aggregazione di alfa-sinucleina è considerata una caratteristica fisiopatologica chiave di alcuni disturbi neurodegenerativi, definiti collettivamente come sinucleinopatie» ricordano gli autori.

«Dato che un trasferimento prionico da cellula a cellula di alfa-sinucleina malripiegata è stato riconosciuto nella diffusione della patologia neurologica nelle sinucleinopatie, abbiamo studiato i meccanismi biologici alla base della propagazione della malattia rispetto allo stress neurotossico ambientale» spiegano.

«Considerando il ruolo potenziale del manganese metallico bivalente (Mn2+) nell'aggregazione delle proteine» continuano «abbiamo caratterizzato il suo effetto sul misfolding e sulla trasmissione di alfa-sinucleina in modelli sperimentali di PD».

Trasmissione esosomiale simil-prionica da cellula a cellula della proteina alterata
I ricercatori hanno scoperto che le molecole proteiche patologicamente malripiegate di alfa-sinucleina vengono “impacchettate” in vescicole, il che consente alle proteine misfolded di trasferirsi da una cellula all'altra propagando l'attività ‘seminale’ di proteine patologiche.

Più in dettaglio, «in cellule neuronali dopaminergiche coltivate che esprimono stabilmente alfa-sinucleina wild-type, quest’ultima è risultata secreta attraverso esosomi nel mezzo extracellulare dopo esposizione a Mn2+» scrivono i ricercatori.

«Questi esosomi sono stati captati per endocitosi attraverso caveole in cellule microgliali primarie, con conseguente risposta neuroinfiammatoria. Inoltre, gli esosomi Mn2+-stimolati esercitavano un effetto neurotossico in un modello neuronale dopaminergico umano (cellule LUHMES)» specificano.

In parole più semplici, «queste vescicole provocano l'infiammazione dei tessuti» spiegano gli autori «e possono portare a una risposta neurodegenerativa dopaminergica». Lo studio si è basato su dati raccolti da modelli murini e da campioni di siero di sangue forniti dai medici della Penn State University.

Un esempio di implicazioni in medicina del lavoro
«È emerso che i saldatori esposti al manganese presentavano un aumentato contenuto sierico di alfa-sinucleina malripiegata, stando a significare che questa categoria di lavoratori ha un rischio più elevato di sviluppare sintomi di PD» sottolineano Kanthasamy e colleghi. Più precisamente, «i saldatori esposti a Mn2+ presentavano un aumentato contenuto di alfa-sinucleina misfolded nei loro esosomi sierici».

Inoltre, evidenziano gli sperimentatori, «dal punto di vista stereotassico, gli esosomi contenenti alfa-sinucleina, isolati da cellule esprimenti alfa-sinucleina trattate con Mn2+, in modello murino instaurano nel corpo striato caratteristiche patologiche simil-Parkinsoniane».

In prospettiva, la messa a punto di un test per una diagnosi pre-sintomatica del Parkinson
La ricerca potrebbe contribuire alla messa a punto di un nuovo test medico per rilevare la presenza di proteine malripiegate di alfa-sinucleina, sostengono gli autori. Ciò potrebbe portare a un precoce riconoscimento del PD e un modo per valutare l'efficacia dei farmaci sviluppati per rallentare l’avanzamento della malattia.

«Quanto più il PD progredisce, tanto più diventa difficile rallentare la malattia con gli attuali trattamenti» rilevano Kanthasamy e colleghi. «Una detezione anticipata, per esempio testando l'alfa-sinucleina malripiegata, potrebbe portare a esiti migliori per i pazienti».

«Un test di questo genere potrebbe anche indicare se qualcuno è a rischio di sviluppare la malattia prima del suo inizio» sostengono gli autori i quali, in ogni caso, avvertono che la ricerca è ancora in fase sperimentale, il che significa che potrebbero passare anni prima che un tale test possa essere disponibile.

In ogni caso, concludono Kanthasamy e colleghi «questi risultati indicano nell’insieme che l'esposizione a Mn2+ promuove la secrezione di alfa-sinucleina nelle vescicole esosomiali, che successivamente evoca risposte proinfiammatorie e neurodegenerative sia nella coltura cellulare che nei modelli animali».

Giorgio Ottone

Harischandra DS, Rokad D, Neal ML, et al. Manganese promotes the aggregation and prion-like cell-to-cell exosomal transmission of α-synuclein. Sci Signal, 2019 Mar 12;12(572). doi: 10.1126/scisignal.aau4543.
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