Sempre più evidenze della relazione tra virus dell'Herpes simplex e malattia di Alzheimer

Sempre più evidenze dalla ricerca stanno contribuendo a consolidare il collegamento proposto tra il virus dell'herpes simplex (HSV) e la malattia di Alzheimer (AD). L'argomento è approfondito in una revisione pubblicata online su "Frontiers in Aging Neuroscience".

Sempre più evidenze dalla ricerca stanno contribuendo a consolidare il collegamento proposto tra il virus dell'herpes simplex (HSV) e la malattia di Alzheimer (AD). L’argomento è approfondito in una revisione pubblicata online su “Frontiers in Aging Neuroscience”.

L’autore è Ruth Itzhaki, professore emerito dell'Università di Manchester (UK), ricercatrice che per prima quasi 30 anni fa scoprì il rapporto herpes-AD ed è convinta sia giunto il momento di studiare l'uso di antivirali nella mezza età con l'idea di prevenire l'AD in un secondo momento.

1) Esistono evidenze di un collegamento causale?
Negli ultimi decenni, la ricerca ha dimostrato che le persone infettate dall’HSV di tipo 1 (HSV1) presentano un aumentato rischio di demenza e che l'uso di farmaci antivirali riduce questo rischio. I risultati di studi più recenti suggeriscono che il collegamento è più di una semplice associazione.

«Si sta svolgendo un lavoro epidemiologico molto importante che suggerisce che non si tratta solo di un'associazione, ma che vi sia un collegamento causale» sostiene Itzhaki.
La maggior parte della popolazione è infettata da HSV1 all'età di 70 anni. I ricercatori ritengono che il virus arrivi al cervello dove rimane in uno stato latente. La riattivazione avviene a intermittenza, causata da eventi quali immunosoppressione, infezione periferica e infiammazione.

I dati disponibili indicano che l’HSV1 può causare placche di beta amiloide e Itzhaki così come altri studiosi ha dimostrato che la proteina tau anomala si accumula nelle colture cellulari infette da HSV1.

Inoltre, l'allele APOE-epsilon4 sembra aumentare il rischio. L’HSV1 è presente nel cervello dei portatori APOE-epsilon4 in circa la metà dei casi di demenza, sottolinea Itzhaki che, insieme ad altri ricercatori, stima che il rischio di AD sia circa 12 volte maggiore per coloro che hanno sia il virus nel cervello e l'allele APOE-epsilon4 rispetto a quanti non hanno né l'uno né l'altro.

«La nostra teoria è che nei portatori dell’APOE-epsilon4, la riattivazione è più frequente o più dannosa nelle cellule cerebrali infette da HSV1, che, di conseguenza, accumulano danni che culminano nello sviluppo dell'Alzheimer» afferma Itzhaki.

2) Tre studi rilevanti condotti a Taiwan
Nel suo articolo, Itzhaki esamina tre recenti studi «molto significativi» da Taiwan, un paese che è unico nel suo genere in quanto i record sono disponibili per oltre il 99% della popolazione attraverso il database di ricerca dell'assicurazione sanitaria nazionale. Dall’archivio elettronico sono state ampiamente estratte informazioni su infezioni e malattie microbiche, spiega Itzhaki.

Negli articoli di Taiwan la parola "infezione" è stata usata per le persone che mostravano segni evidenti della malattia, come il fuoco di Sant'Antonio (herpes zoster [HZ]), l’herpes labiale (herpes labialis) o piaghe genitali. Il termine "demenza senile" (SD) è usato piuttosto che AD perché in alcuni casi la diagnosi era incerta.

Due degli studi hanno studiato l'infezione da virus della varicella zoster (VZV) in relazione ai cambiamenti neurocognitivi a lungo termine e allo sviluppo della demenza. Dopo un'infezione acuta (varicella), il VZV rimane nel corpo in forma latente e, in alcuni individui, si riattiva in seguito, provocando l'herpes zoster.

Il primo studio ha incluso 846 pazienti (età media 62,2 anni) ai quali è stato diagnosticato l'herpes zoster oftalmico (HZO) nel 2005 e che hanno sviluppato demenza nei successivi 5 anni.

I pazienti che hanno sviluppato demenza sono stati confrontati con un gruppo di controllo di età pari a 2538 persone durante lo stesso periodo di 5 anni. Dei pazienti con HZO, il 4,16% ha sviluppato SD, rispetto all'1,65% delle persone di controllo (P <0,001). L’hazard ratio (HR) crudo dello sviluppo di SD entro 5 anni dalla diagnosi di HZO era di 2,97 dopo aggiustamento per le caratteristiche del paziente e le comorbilità.

Nel secondo studio, 39.205 pazienti con HZ sono stati seguiti per una media di 6,2 anni. L'incidenza di demenza è stata confrontata con quella tra 39.205 persone di controllo (età media di entrambi i gruppi, 63,5 anni). L’HR era piccolo (1,1). Tuttavia, per i pazienti HZ trattati con antivirali - inclusi aciclovir, valaciclovir, tromantadina e famciclovir - l'incidenza di demenza era circa la metà di quella delle persone non trattate (HR aggiustato 0,55; IC al 95% 0,40 - 0,77; p < 0,0001).

Itzhaki ha osservato che sebbene il trattamento antivirale sembrasse prevenire la demenza, il meccanismo non è chiaro. Ha ipotizzato che tale trattamento non sia in grado prevenire l'insorgere della demenza, ma che possa fermare un ulteriore deterioramento, il che è comunque un «risultato molto prezioso». Lo studio non ha però fornito dati sull'effetto degli antivirali su coloro che già soffrono di demenza.

Il terzo studio (il «più sorprendente», secondo Itzhaki) ha esaminato 8362 pazienti di età pari o superiore a 50 anni ai quali erano state recentemente diagnosticate infezioni da HSV. Il gruppo di controllo di 25.086 persone abbinate per sesso ed età non era infetto da HSV.

Il rischio di sviluppare SD nel gruppo HSV durante un periodo di 10 anni è stato di 2,56 volte maggiore rispetto al gruppo di controllo (IC al 95%, 2.351 - 2.795; P <0.001). I risultati degli studi di Taiwan, precisa Itzhaki, si applicano solo a gravi infezioni da herpes, che sono rare.

3) L’ipotesi di un trattamento preventivo con farmaci antivirali
Nel Regno Unito, la percentuale di HSV1-sieropositivi tra i 30 ei 40 anni è stimata al massimo al 70% circa e la proporzione di coloro che sono portatori dell'allele APOE-epsilon4 è di circa il 25%. Quindi, nel complesso, solo il 18% circa delle persone appartenenti a quel gruppo di età sarebbe più a rischio e sarebbe più probabile che beneficiasse di un trattamento antivirale, scrive Itzhaki che sottolinea come tali farmaci siano «innocui» e relativamente poco costosi ma dovrebbero essere «scelti con cura.

Dovrebbero anche essere strettamente calcolati la fase esatta in cui il farmaco avrebbe maggiore efficacia e il tempo necessario per il suo utilizzo, aggiunge, specificando che i trattamenti sarebbero probabilmente più efficaci se combinati con un antinfiammatorio in quanto l’HSV causa infiammazione e danno diretto.

Itzhaki e i suoi colleghi sperano di ottenere finanziamenti per testare un "doppio trattamento" con un antivirale e un antinfiammatorio nei pazienti con AD lieve per vedere se ciò impedisce un ulteriore deterioramento.

4) Meno certezze dall’Alzheimer’s Association
Sebbene gli studi dimostrino un'associazione tra HSV e AD, non mostrano il nesso di causa ed effetto, osserva James A. Hendrix, direttore delle iniziative scientifiche globali dell'Alzheimer's Association. «Sappiamo che le persone che non ricevono un'assistenza sanitaria all'avanguardia hanno tassi di demenza più elevati» afferma.

Quindi secondo Hendrix è ancora «troppo presto» per raccomandare che gli adulti assumano farmaci antivirali per la prevenzione primaria dell'AD. «Non abbiamo abbastanza prove dirette» sostiene.

Itzhaki, dal canto suo, rileva che, sebbene ci siano oltre 150 studi che hanno indagato il legame tra HSV e demenza, Itzhaki ha detto che i dati accumulati «sono stati ignorati o respinti» e che molti studiosi hanno combattuto per anni per attirare l'attenzione sulla ricerca che collega l'HSV all'AD, con scarsi risultati.

Secondo Itzhaki vi sono possibili ragioni per cui quest'area di ricerca è stata quasi respinta. Una è che «gli scienziati hanno opinioni molto radicate» e la visione prevalente e il focus della ricerca si fonda sul fatto che la beta amiloide e la proteina tau causino l'AD. Di certo «pensiamo che l'amiloide sia coinvolta ma semplicemente non riteniamo che sia una causa o una causa primaria» spiega.

La seconda ragione è che «pochissime persone nel campo dell'AD sanno qualcosa sui microbi, in particolare sulla virologia». Hendrix spiega peraltro che, sebbene i limiti di budget dell’Alzheimer’s Association abbiano costretto finora a concentrarsi maggiormente sui filoni principali di ricerca, ora che sono stati garantiti più fondi federali l'associazione sarà in grado di adottare un approccio più diversificato.

G.O.

Itzhaki RF. Corroboration of a Major Role for Herpes Simplex Virus Type 1 in Alzheimer’s Disease. Front. Aging Neurosci, 2018 Oct 19. doi:10.3389/fnagi.2018.00324
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