Sì dell'FDA a pimavanserin, primo farmaco per la psicosi associata alla malattia di Parkinson

È stato dato il via libera dalla Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee della US Food and Drug Administration (FDA) a pimavenserin, un nuovo farmaco che aiuta a ridurre allucinazioni, deliri e altri sintomi psicotici manifestati da alcuni pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD), senza influenzare i sintomi motori.

È stato dato il via libera dalla Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee della US Food and Drug Administration (FDA) a pimavenserin, un nuovo farmaco che aiuta a ridurre allucinazioni, deliri e altri sintomi psicotici manifestati da alcuni pazienti affetti da malattia di Parkinson (PD), senza influenzare i sintomi motori.

Nonostante alcune preoccupazioni relative a un aumento del rischio di eventi avversi gravi (SAE), compresa la morte, e il piccolo numero di pazienti testati, i membri della commissione hanno determinato che questo farmaco orale (nome commerciale: Nuplazid) sviluppato dalla Acadia Pharmaceuticals Inc. ha dimostrato di essere efficace e sicuro e che i suoi benefici superano i rischi. In particolare, la commissione alla votazione si è espressa così: 12 a 2 sul fatto che lo sponsor ha fornito prove sufficienti di efficacia, 11 a 3 riguardo alla sufficiente caratterizzazione della sicurezza e 12 a 2 riguardo alla superiorità dei benefici del farmaco rispetto ai rischi.

«Anche se avremmo preferito vedere un trial più ampio e un effetto più forte, nel contesto di questa grave malattia e considerando la mancanza di altri trattamenti prontamente disponibili che siano facili da usare, questo rappresenta un passo in avanti» ha affermato il presidente della commissione, David A. Brent, della Divisione di Psichiatria dell'Infanzia e dell'Adolescenza presso l’University of Pittsburgh School of Medicine.

Ridotti deliri, allucinazioni e agitazione senza influssi negativi sui sintomi motori
Pimavanserin è un agonista inverso del sottotipo recettoriale della serotonina 5-HT2A. A differenza di altri antipsicotici, non determina dunque un blocco dopaminergico e quindi ha la capacità di ridurre i sintomi di allucinazioni, deliri e agitazione senza influire negativamente sui sintomi motori del PD. Non esistono altri farmaci approvati dalla FDA per la psicosi associata al PD (PDP), che può verificarsi fino al 40% dei pazienti con PD in qualsiasi momento durante la loro malattia. Si tratta di una condizione che può gravemente compromettere la qualità della vita (QoL), causare enormi condizioni di stress ai familiari ed è stata associata con la necessità di ricovero in casa di cura.

L’azienda produttrice aveva richiesto, e ottenuto, la designazione di “breakthrough therapy” da parte della FDA e attualmente è in corso una revisione prioritaria per il prodotto. Per la riunione del consiglio consultivo, Acadia ha presentato un singolo trial positivo di fase III della durata di 6 settimane (ACP-103-020), che ha valutato l'efficacia, la tollerabilità e la sicurezza di pimavanserin (40 mg al giorno) in 199 pazienti con PDP. Sono stati inoltre presentati i risultati di altri tre studi randomizzati controllati come informazioni di supporto, anche se nessuno è stato statisticamente positivo rispetto all’endpoint primario e, di fatto, non hanno influito sull’esito dell’approvazione.

Per stabilire l'efficacia, la studio registrativo ha usato la 9-item Scale for the Assessment of Positive Symptoms–Parkinson's Disease (SAPS-PD). Questa scala misura varie forme di allucinazioni (visive, somatiche e uditive) e deliri (tra i quali soprattutto quelli patologici di gelosia, che molti pazienti con PDP sembrano sviluppare).

Lo studio ha dimostrato che la differenza media di cambiamento su questa scala rispetto al basale, valutata da esaminatori indipendenti, è stata di 3,1 punti (-5,79 per il gruppo di trattamento vs -2,73 per il gruppo placebo; p = 0,001). Si è rilevato anche un miglioramento significativo (p =0,001) nella misura di efficacia secondaria, la Clinical Global Impressions Scale, valutata da ricercatori non a conoscenza dei risultati alla SAPS-PD.

Gli outcome secondari erano rappresentati dai cambiamenti dei sintomi motori. Lo studio ha utilizzato il punteggio combinato dell’Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part II (attività della vita quotidiana) e Part III (esame motorio). In questo caso lo studio ha evidenziato che pimavanserin ha raggiunto l'endpoint per la non inferiorità nei confronti del placebo.
Il rischio di eventi avversi gravi, compresa la morte, è risultato di 2,38 (p =0,05) per il farmaco rispetto al placebo. SAE si sono verificati nel 7,9% dei pazienti trattati con pimavanserin contro il 3,5% dei soggetti inclusi nel gruppo placebo.

Alcuni commenti di esperti durante la sessione pubblica della commissione
Durante la sessione pubblica della riunione della commissione, un tema che è emerso da molti medici è che i pazienti avevano provato ogni farmaco immaginabile, sempre mal tollerati o privi di efficacia oppure fonte di preoccupazioni per la sicurezza d’uso, ma quando hanno assunto pimavanserin «hanno ottenuto di nuovo la loro libertà».

Stanley Fahn, docente di Neurologia alla Columbia University e direttore emerito della Divisione Disordini del Movimento all’Istituto Neurologico di New York, ha sottolineato che non esistono davvero altri farmaci per questa condizione, e che pimavanserin non peggiora il PD, considerando ciò «un fattore chiave».

L’aspetto interessante, secondo John E. Duda, professore associato di Neurologia alla Perelman School of Medicine della University of Pennsylvania, a Philadelphia, era che i pazienti avevano una media di 3 anni di psicosi prima di entrare in studio. «Questo fatto» ha detto «suggerisce che le strategie di gestione tipiche, tra le quali l'uso di antipsicotici come clozapina e quetiapina - che sono efficaci in molti pazienti - probabilmente sono stati provati e non sono riusciti a ottenere effetti in molti pazienti, rendendo ancora più convincente l’argomento che questo farmaco più recente è stato efficace».

Dawn F. Ionesco, del Massachusetts General Hospital e della Harvard Medical School di Boston, infine, ha voluto «applaudire l’azienda» per l'inclusione di valutatori esterni nel disegno dello studio. «È un fatto veramente importante, in quanto riduce la possibilità di bias».