Sindrome di Dravet, nuova opzione di trattamento da fenfluramina in aggiunta a stiripentolo

Una nuova ricerca, pubblicata online su "JAMA Neurology", indica che l'aggiunta di fenfluramina (agente anoressizzante agonista serotoninergico che agisce attraverso l'inibizione del reuptake della serotonina a livelli dei terminali sinaptici) a un regime di farmaci antiepilettici (AED) che include l'anticonvulsivante stiripentolo riduce in modo significativo le convulsioni nella sindrome di Dravet (DS).

Una nuova ricerca, pubblicata online su “JAMA Neurology”, indica che l'aggiunta di fenfluramina (agente anoressizzante agonista serotoninergico che agisce attraverso l’inibizione del reuptake della serotonina a livelli dei terminali sinaptici) a un regime di farmaci antiepilettici (AED) che include l'anticonvulsivante stiripentolo riduce in modo significativo le convulsioni nella sindrome di Dravet (DS).

I risultati di uno studio di fase 3, randomizzato, controllato con placebo mostrano che la fenfluramina ha prodotto una profonda riduzione delle crisi convulsive in molti pazienti, ha un inizio abbastanza rapido di azione ed è duraturo, riportano i ricercatori coordinati da Rima Nabbout, dell’Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades di Parigi.

Lo studio non ha inoltre mostrato effetti collaterali cardiovascolari (CV), il che è importante data la storia della fenfluramina rispetto al rischio di cardiopatia valvolare e ipertensione arteriosa polmonare (PAH), aggiungono.

Le caratteristiche generali della patologia
La sindrome di Dravet (DS) è un'encefalopatia epilettica rara ma grave che si presenta in genere nel primo anno di vita. È caratterizzata da crisi convulsive frequenti e resistenti ai farmaci che possono contribuire alla disabilità intellettiva e ai disturbi del controllo motorio, del comportamento e della cognizione.

In una percentuale stimata dal 70% all'85% dei casi, la DS è causata da una mutazione nel gene del canale del sodio, voltaggio-dipendente, subunità alfa di tipo I (SCN1A). Non è insolito per i bambini con DS assumere tre o quattro AED, ricordano gli autori. Ma anche con la polifarmacia, gli attacchi rimangono scarsamente controllati nella maggior parte dei casi.

Il profilo dei due farmaci
Lo stiripentolo è un AED approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2018 per DS, ma deve essere co-prescritto con clobazam. L’attuale ricerca mostra che la terapia combinata con stiripentolo riduce la frequenza delle convulsioni, ma che la maggior parte dei pazienti continua a manifestare convulsioni.

La fenfluramina è un agente anoressico che è stato usato per trattare l'obesità fino a quando non è stato rimosso dal mercato nel 1997 a causa di segnalazioni di aumentato rischio di cardiopatia valvolare se prescritto a dosi più elevate (60-120 mg/die) e molto spesso quando prescritto con fentermina.

La combinazione dei due farmaci era nota come "fen-phen". Sono stati segnalati anche casi di PAH. La fenfluramina riduce le convulsioni legandosi a specifici recettori serotonergici. Un altro potenziale meccanismo è attraverso i recettori sigma di tipo 1.

Il disegno dello studio
Questo studio multicentrico ha incluso 87 pazienti (57% maschi, età media 9,1 anni). I partecipanti dovevano essere liberi da malattie CV e avere convulsioni scarsamente controllate dal loro attuale regime farmacologico. Al basale, i partecipanti stavano sperimentando un numero elevato di convulsioni. Alcuni avevano precedentemente provato il cannabidiolo o un prodotto artigianale, riportano gli autori.

I bambini sono stati assegnati in modo casuale a ricevere fenfluramina due volte al giorno o un placebo corrispondente. La dose iniziale di fenfluramina era di 0,2 mg/kg/die, con una graduale titolazione a 0,4 mg/kg/die (massimo 17 mg/die) per 3 settimane.

Dopo il periodo iniziale di titolazione, i pazienti hanno ricevuto fenfluramina o placebo per altre 12 settimane, quindi hanno continuato il trattamento in uno studio di estensione in aperto o hanno interrotto il trattamento con un protocollo di riduzione della dose in cieco verso il basso.

Un totale di 77 partecipanti hanno completato lo studio. Tre nel gruppo placebo e sette nel gruppo fenfluramina si sono ritirati presto dalla sperimentazione. L'endpoint primario di efficacia era la variazione della frequenza convulsiva mensile media (MCSF).

I risultati ottenuti
I risultati hanno mostrato che i pazienti assegnati in modo casuale alla fenfluramina hanno ottenuto una riduzione stimata del 54% maggiore nella MCSF media rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (intervallo di confidenza al 95% [CI], 35,6% - 67,2%; P <0,001).

Una quota significativamente maggiore di pazienti nel gruppo fenfluramina rispetto al gruppo placebo hanno avuto riduzioni della MCSF clinicamente significative (≥50%; 54% vs 5%, P <0,001) e profonde (≥75%; 35% vs 2%; P =0,003). Un tipo di risposta «abbastanza inaudita per questa popolazione refrattaria» secondo gli autori.

Anche il gruppo fenfluramina ha avuto intervalli significativamente più lunghi senza convulsioni rispetto al placebo (mediana: 22 giorni contro 13 giorni; P = 0,004). Inoltre, una percentuale significativamente maggiore in questo gruppo non ha avuto più di un attacco convulsivo (12% vs 0%; P = 0,03). Per quanto riguarda gli esiti non convulsivi, i ricercatori hanno valutato significativamente più pazienti nel gruppo fenfluramina come "migliorati” o "molto migliorati”.

I caregiver/genitori e i ricercatori hanno riportato differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento per "qualsiasi miglioramento". I risultati sono stati simili «indipendentemente dall'età o dal genere» del soggetto in studio, riportano gli autori.

La fenfluramina è risultata generalmente ben tollerata. Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento includevano diminuzione dell'appetito, febbre, fatigue e diarrea.
Due pazienti trattati con placebo e nove trattati con fenfluramina hanno mostrato una riduzione del peso pari o superiore al 7% rispetto al basale. Di questi pazienti, cinque stavano anche ricevendo topiramato, un altro agente con proprietà anoressizzanti.

Sebbene ci fosse una maggiore incidenza di perdita di peso in coloro che assumevano fenfluramina, «non abbiamo avuto interruzioni» per questo motivo, scrivono gli autori. «Il peso non è stato una delle maggiori preoccupazioni». Mentre la perdita di peso può aver portato a uno ‘smascheramento’ dello studio, gli autori hanno fatto notare che un'analisi post hoc non ha mostrato prove di ciò.

È importante sottolineare che nessuno dei partecipanti ha sviluppato cardiopatia valvolare o PAH e tutti gli ecocardiogrammi in tutti i pazienti hanno dimostrato la normale funzione valvolare senza morfologia valvolare anormale. Ciò supporta precedenti rapporti di sicurezza CV in pazienti con DS alle dosi relativamente basse utilizzate per la gestione delle crisi, hanno affermato gli autori.

Le prospettive di sviluppo
I ricercatori stanno ora esaminando l'effetto della fenfluramina aggiuntiva sulla funzione esecutiva e altri benefici cognitivi e comportamentali nei pazienti con DS. I risultati dello studio di estensione in aperto suggeriscono che gli effetti del farmaco sono di lunga durata. «Stiamo osservando lo stesso effetto coerente e sembra essere durevole e i pazienti non sviluppano tolleranza, fatto che sembra accadere con altri anticonvulsivanti» precisano i ricercatori.

I risultati migliori di questo trial di estensione in aperto dovrebbero essere disponibili all'inizio del prossimo anno, avvisano gli autori. Anche ricercatori in Belgio, che hanno dati trentennali sulla fenfluramina nella DS, hanno osservato simili risultati positivi, aggiungono. È inoltre in corso uno studio globale di fase 3 con fenfluramina nella sindrome di Lennox-Gastaut (LGS).

Riferimento bibliografico:
Nabbout R, Mistry A, Zuberi S, et al. Fenfluramine for Treatment-Resistant Seizures in Patients With Dravet Syndrome Receiving Stiripentol-Inclusive Regimens: A Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2019 Dec 2]. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2019.4113.
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