Sindrome di Rett, ottimi risultati in fase 2 per trofinetide

In pazienti pediatrici con sindrome di Rett, dosi da 200 mg/kg di trofinetide due volte al giorno migliorano sintomi come comportamenti ripetitivi, problemi respiratori, disregolazione dell'umore e deambulazione. Inoltre, il trattamento Ŕ sicuro e ben tollerato, secondo i risultati di uno studio pubblicati online su "Neurology".

In pazienti pediatrici con sindrome di Rett, dosi da 200 mg/kg di trofinetide due volte al giorno migliorano sintomi come comportamenti ripetitivi, problemi respiratori, disregolazione dell'umore e deambulazione. Inoltre, il trattamento è sicuro e ben tollerato, secondo i risultati di uno studio pubblicati online su “Neurology".

«Questi sono dati molto promettenti per la comunità dei clinici che gestiscono pazienti con Rett, dato che al momento non vi è alcuna opzione terapeutica approvata dalla Food and Drug Administration (FDA)» spiegano gli autori, guidati da ha detto Daniel G. Glaze, del Dipartimento di Pediatria e Neurologia del Baylor College of Medicine di Houston.

La malattia e il farmaco
La sindrome di Rett – si ricorda - è una grave malattia neurologica, che colpisce nella maggior parte dei casi soggetti di sesso femminile. La patologia, congenita, si manifesta durante il secondo anno di vita e colpisce circa un bambino su 10.000.

Si possono osservare gravi ritardi nell'acquisizione del linguaggio e della coordinazione motoria. Spesso la sindrome è associata a grave ritardo mentale grave. La perdita delle capacità di prestazione è generalmente persistente e progressiva.

Trofinetide è un analogo sintetico della molecola GPE che deriva dal fattore di crescita IGF-1, naturalmente prodotto dalle cellule del cervello. GPE e IGF-1 hanno la funzione di promuovere lo sviluppo cerebrale e di proteggere i neuroni da stimoli avversi.

Nel 2017, uno studio di fase 2 aveva indicato che il farmaco era sicuro e tollerato quando somministrato a dosi di 70 mg/kg b.i.d. in femmine adolescenti e adulte con sindrome di Rett. Lo studio aveva anche fornito prove iniziali dell'efficacia del farmaco. Glaze e colleghi hanno deciso di condurre uno studio di fase 2 più ampio per esaminare dosi più elevate e una durata del trattamento più lunga.

Il disegno dell’attuale ricerca
I ricercatori hanno prima arruolato 62 partecipanti allo studio, che hanno ricevuto tutti placebo b.i.d. per 14 giorni. Successivamente hanno randomizzato i partecipanti in gruppi uguali a placebo o una delle tre dosi giornaliere di trofinetide (cioè 50 mg/kg, 100 mg/kg e 200 mg/kg).

Dopo una revisione in cieco dei dati su sicurezza e tollerabilità, Glaze e colleghi hanno arruolato ulteriori 20 partecipanti e li hanno randomizzati in gruppi uguali a placebo o 200 mg/ g b.i.d. di trofinetide. Questa modifica nella progettazione dello studio aveva lo scopo di aumentare la probabilità di rilevare un beneficio clinico.

Il trattamento randomizzato in doppio cieco è durato per 42 giorni. I partecipanti si sono presentati per una visita finale circa dieci giorni dopo la fine del periodo di trattamento. Un totale di 82 ragazze di età compresa tra 5 e 15 anni hanno partecipato allo studio.

Tutte hanno soddisfatto i criteri diagnostici del 2010 per la sindrome di Rett classica, hanno presentato una variante MECP2 (gene alterato nella sindrome di Rett) patogenetica documentata, erano nella fase post-regressione della sindrome ed erano rimaste stabili in trattamenti farmacologici e comportamentali per almeno quattro settimane.

L'età media del campione era di 9,7 anni, il 94% era caucasico e il peso medio era di 26,1 kg. Le caratteristiche demografiche dei gruppi di trattamento erano equilibrate.

Sicurezza, tollerabilità e più efficacia con esposizione maggiore alla molecola
Tutte e tre le dosi di trofinetide erano sicure e tollerabili. Un partecipante nel gruppo trattato con 200 mg/kg b.i.d. è stato ritirato dallo studio su richiesta dei suoi genitori. Eventi avversi gravi si sono verificati in un partecipante di controllo, una ragazza che ha ricevuto la dose da 100 mg/kg b.i.d. e una che riceveva la dose da 200 mg/kg b.i.d.

Questi gravi eventi avversi sono stati considerati non correlati al farmaco in studio e sono risolti entro la fine dello stesso. Gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea, vomito, infezione del tratto respiratorio superiore e febbre. La maggior parte erano lievi o moderati e considerati non correlati a trofinetide.

La dose da 200 mg/kg b.i.d. di trofinetide ha migliorato significativamente gli outcome al Rett Syndrome Behavior Questionnaire (RSBQ), al Clinical Global Impression Scale–Improvement (CGI-I) e al Rett Syndrome Domain Specific Concerns (RTT-DSC), rispetto al placebo.

La variazione del punteggio mediano RTT-DSC era del 15% e la variazione del punteggio medio RSBQ era del 16%. Più del 20% dei partecipanti che hanno ricevuto 200 mg/kg b.i.d. di trofinetide sono stati valutati come molto migliorati al CGI-I, rispetto a meno del 5% dei controlli.

«Complessivamente, il miglioramento clinico osservato nel presente studio pediatrico è stato più evidente rispetto allo studio precedente, in età più giovane (per es. maggiore neuroplasticità), con dosi più elevate (cioè maggiore esposizione al farmaco) e durata più lunga del trattamento (per es. 28 giorni in Rett-001 vs 42 giorni in Rett-002) come potenziali contributori» affermano Glaze e colleghi.

«Gli studi futuri che mirano a replicare i risultati di questo studio pediatrico trarrebbero beneficio dall'inclusione dell'RSBQ come endpoint primario e dovrebbero anche considerare la possibilità di valutare sottoscale di RSBQ come l'umore general».

G.O.

Glaze DG, Neul JL, Kaufmann WE, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of trofinetide in pediatric Rett syndrome. Neurology, 2019 Mar 27. doi: 10.1212/WNL.0000000000007316. [Epub ahead of print]
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