Sindrome serotoninergica da uso concomitante di triptani e SSRI o SNRI, warning FDA contestato su JAMA

Nel 2006, la Food and Drug Administration (FDA) ha emesso un 'warning' sul rischio di sindrome serotoninergica derivante da uso concomitante di triptani antiemicranici e antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) o del reuptake di noradrenalina (SNRI). I risultati di uno studio appena pubblicato online su "JAMA Neurology" mettono in dubbio la validitÓ del parere dell'ente regolatorio statunitense e suggeriscono che tale avvertenza dovrebbe essere riconsiderata.

Nel 2006, la Food and Drug Administration (FDA) ha emesso un ‘warning' sul rischio di sindrome serotoninergica derivante da uso concomitante di triptani antiemicranici e antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI) o del reuptake di noradrenalina (SNRI). I risultati di uno studio appena pubblicato online su “JAMA Neurology” mettono in dubbio la validità del parere dell'ente regolatorio statunitense e suggeriscono che tale avvertenza dovrebbe essere riconsiderata.

In particolare gli autori della ricerca - coordinata da Yulia Orlova, del Graham Headache Center presso il Brigham and Women’s Hospital di Boston – sostengono che tale rischio sia basso e fanno notare come, del resto, la prescrizione concomitante di questi farmaci sia comune e non sia diminuita dopo l’allarme lanciato dall’FDA.

Decisione assunta su pochi casi segnalati, con dubbi espressi sull’esattezza diagnostica
«Si ritiene che la sindrome serotoninergica derivi da elevati livelli di serotonina» ricordano i ricercatori. «Provoca una costellazione di segni e sintomi, tra cui tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia, nausea, vomito e diarrea. La gravità varia, ma la sindrome può essere fatale».

A suo tempo, precisano, «il parere dell'FDA si era basato su un numero limitato di segnalazioni di casi. Esistono inoltre dubbi sul fatto che questi casi soddisfacessero effettivamente i criteri diagnostici per il disturbo». Un position paper dell'American Headache Society aveva già messo in discussione i fondamenti del warning, rilevando informazioni conflittuali e insufficienti per discernere la reale entità del rischio, aggiungono Orlova e colleghi.

Alta prevalenza di comorbilità, coprescrizioni immutate e costanti avvisi di sicurezza
«I triptani e gli SSRI e SNRI sono ampiamente prescritti» proseguono gli autori. «La depressione e l’emicrania sono condizioni disabilitanti altamente prevalenti e di lunga durata, che si verificano insieme a una frequenza superiore all’atteso se fosse per ‘coincidenza’».

Alcune evidenze suggeriscono che dal 20 al 25% degli utilizzatori di triptani ricevono anche prescrizioni di antidepressivi SSRI o SNRI, notano. Ciò che manca in letteratura è la documentazione sul numero di casi di sindrome serotoninergica dovuti all'uso concomitante di triptani e SSRI o SNRI, e le conseguenze risultanti.

«Poiché non sono stati condotti studi sulla popolazione che colleghino la coprescrizione con l'outcome della sindrome serotoninergica, il vero rischio rimane sconosciuto. Stime precise in tal senso aiuterebbero il processo decisionale clinico e sosterrebbero o confuteranno la validità della consulenza della FDA» spiegano.

Nel frattempo – sottolineano Orlova e colleghi - la situazione per medici e pazienti è confusa. Le farmacie e altri sistemi di supporto decisionale emanano regolarmente avvisi di sicurezza quando si verifica una co-prescrizione. Questi allarmi comportano un'interruzione sostanziale dell'assistenza clinica.

Pertanto gli autori hanno condotto questo studio allo scopo di identificare i pazienti che erano stati trattati con questi farmaci, valutare se alcuni avevano sviluppato la sindrome serotoninergica e determinare se si fossero verificati cambiamenti relativi alla coprescrizione ‘incriminata’ in seguito al warning FDA del 2006.

Dall’analisi risultano 2,3 casi per 10.000 anni-persona di coesposizione ai due farmaci
Gli autori hanno utilizzato i dati delle cartelle cliniche elettroniche tratte dal Partners Research Data Registry (RPDR) al fine di identificare i pazienti che avevano ricevuto una diagnosi di sindrome serotoninergica compatibile con la nona revisione dell’International Classification of Diseases (ICD) e ai quali fossero stati prescritti in concomitanza triptani e antidepressivi SSRI o SNRI nella Greater Boston (la regione metropolitana del New England che comprende il comune di Boston) dal 1° gennaio 2001 al 31 dicembre 2014 (14 anni).

Sono state estratte informazioni cliniche per determinare se il caso avesse soddisfatto i criteri diagnostici formali e se la coprescrizione fosse avvenuta nei limiti di un anno solare. Per caratterizzare meglio lo spettro del rischio sono state utilizzate definizioni di casi sia conservative sia estese. L'analisi dei dati è stata eseguita dal 23 novembre 2016 al 15 luglio 2017. L’outcome primario era rappresentato dall’incidenza della sindrome serotoninergica.

La ricerca sull’RPDR ha rivelato 47.968 (+/- 3) singoli pazienti ai quali sono stati prescritti triptani durante il periodo di 14 anni dello studio. Un totale di 19.017 (+/- 3) pazienti sono stati trattati con triptani e antidepressivi durante lo studio, per un totale di 30.928 anni-persona di esposizione.

La sindrome serotoninergica è stata sospettata in 17 pazienti. Solo 2 di questi sono stati classificati come affetti da una sindrome serotoninergica definita (tasso di incidenza: 0,6 casi per 10.000 anni-persona di esposizione; 95% CI: 0,0-1,5). Cinque pazienti sono stati classificati come possibili casi di sindrome serotoninergica (tasso di incidenza considerando questi 5 soggetti in aggiunta ai 2 casi accertati: 2,3 diagnosi per 10.000 anni-persona di esposizione; 95%CI: 0,6-3,9).

La quota di pazienti con prescrizioni di triptani trattati con un antidepressivo SSRI o SNRI è risultata relativamente stabile durante lo studio, prima e dopo il warning, andando dal 21 al 29%.

Una conclusione insolitamente ferma
«Il nostro studio fornisce una stima quantitativa del rischio di sindrome serotoninergica. Questa stima è utile per medici e pazienti che desiderano comprendere l'equilibrio tra rischi e benefici del trattamento concomitante di emicrania e depressione compresenti» affermano gli autori.

Il messaggio-chiave dello studio è evidente. La sindrome serotoninergica è rara nei pazienti trattati con triptani e antidepressivi SSRI o SNRI, con un numero di casi compreso da 0 a 4 per 10.000 persone anno di esposizione alla coprescrizione di tali farmaci.

«Pertanto i pazienti con disturbi dell’umore ed emicrania compresenti non devono rinunciare alla gestione di una condizione per trattare l'altra» concludono Orlova e colleghi.

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Orlova Y, Rizzoli P, Loder E. Association of Coprescription of Triptan Antimigraine Drugs and Selective Serotonin Reuptake Inhibitor or Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitor Antidepressants With Serotonin Syndrome. JANA Neurol, 2018 Feb 26. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.5144. [Epub ahead of print]
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