La pirimetamina risulta sicura e ben tollerata nei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA) ed è in grado di produrre una significativa riduzione del contenuto totale di proteina SOD1 (superossido dismutasi Cu/Zn) nel liquido cerebrospinale (CSF) nei pazienti con SLA causata da differenti mutazioni SOD1. Sono comunque necessari ulteriori studi a lungo termine per valutarne l'efficacia clinica. Sono le evidenze riportate in uno studio pubblicato sugli “Annals of Neurology”.

«Mutazioni della SOD1, enzima citoplasmatico ad azione scavenger sui radicali liberi, rendono conto di una quota compresa tra il 3 e il 23% dei casi familiari (SLA familiare [fSLA]) e dall’1 al 3% dei casi sporadici» ricordano gli autori, guidati da Dale J. Lange, del Dipartimento di Neurologia presso l’Hospital for Special Surgery/Well Cornell Medicine, a New York (USA).

Guadagno tossico di funzione della proteina mutata con propensione per il sistema motorio
Varie evidenze, aggiungono, portano a pensare «che vi è un guadagno tossico di funzione per la molecola SOD1 mutante con propensione per il sistema motorio. Riducendo il contenuto di SOD1 mutata si attenua la progressione della malattia in modo proporzionale alla soppressione della proteina mutata usando RNA interferente».

«Le prove nel complesso supportano l'ipotesi che la riduzione del contenuto totale di proteine SOD1 possa essere utile e influenzi il decorso della malattia nei pazienti con SLA» spiegano i ricercatori. «I tentativi di abbassare l'espressione di SOD1 sono attualmente perseguiti utilizzando oligonucleotidi antisenso e aumentando il consumo di SOD1 attivando ‘heat shock proteins’ attraverso il farmaco arimoclomolo».

Un’altra strada è quella di utilizzare farmaci già approvati per altre indicazioni che sono in grado di ridurre i livelli di SOD1. Un esempio è proprio la pirimetamina, storico farmaco antimalarico.

Il monitoraggio dei livelli di SOD nel CSF si è dimostrato un affidabile biomarker di riduzione di SOD1. «Nell'uomo con SLA e mutazioni di SOD1, la SOD1 nel CSF mostra minima variabilità ed è un biomarker affidabile per pazienti con fSLA SOD1-mediata» scrivono Lange e colleghi.

In un precedente studio di fase 1, proseguono gli autori, abbiamo riportato che il trattamento con pirimetamina in pazienti con SLA e una mutazione in SOD1 ha determinato una riduzione dei livelli di SOD1 nei leucociti del sangue periferico e, in entrambi i pazienti studiati, una riduzione di contenuto e attività di proteine SOD1 nel CSF.

«Ora» affermano «riportiamo uno studio di fase 1/2 il cui obiettivo primario era quello di determinare se la pirimetamina abbassasse la SOD1 nel CSF nei pazienti portatori di un'ampia varietà di mutazioni SOD1 legate alla fSLA (fSLA/SOD1) per un lungo periodo di tempo, con lo scopo secondario di stabilire la sicurezza e la tollerabilità del farmaco».

Studio multicentrico di selezione della dose della durata di 9 mesi
È stato intrapreso uno studio di selezione della dose (dose ranging) multicentrico (5 siti), in aperto, della durata di 9 mesi per determinare la sicurezza e l'efficacia della pirimetamina nel ridurre i livelli di SOD1 nel CSF in fSLA/SOD1.

La pirimetamina è stata fornita in compresse da 25 mg (CorePharma, Middlesex, NJ). La dose target era di 75 mg, sulla base dell’esperienza degli autori nel primo studio con pirimetamina, in cui 100 mg erano mal tollerati ma 75 mg era considerata una dose che la maggior parte dei pazienti poteva tollerare per un lungo periodo di tempo.

L'aumento della dose è avvenuto nel modo seguente: al basale i pazienti hanno iniziato a prendere una compressa da 25 mg al giorno insieme a 5 mg di leucovorina due volte al giorno. La leucovorina è rimasta alla stessa dose per tutta la durata dello studio.

La dose di pirimetamina è aumentata a 37,5 mg a 3 settimane, 50 mg a 6 settimane, 62,5 mg a 9 settimane e 75 mg a 12 settimane. I pazienti sono rimasti a 75 mg per la durata dello studio (36 settimane) se tollerati.

Tutti i partecipanti sono stati sottoposti a 3 punture lombari, prelievo ematico, valutazione clinica di forza, funzione motoria, qualità della vita ed effetti avversi.

I livelli di SOD1 sono stati misurati negli eritrociti e nel CSF. La pirimetamina è stata misurata nel plasma e nel CSF. Il punteggio ALS di Appel, la “LS Functional Rating Scale-Revised” e la “McGill Quality of Life Single-Item Scale” sono stati misurati allo screening e alle visite 6 e 9.

Sono stati arruolati complessivamente 32 pazienti, dei quali 24 hanno completato 6 visite (18 settimane) e 21 hanno completato tutte le visite dello studio.

Un modello a effetti misti lineari ha mostrato una significativa riduzione del SOD1 nel CSF alla visita 6 (p inferiore a 0,001) - con una riduzione media del 13,5% ( intervallo di confidenza 95% [CI] = 8,4-18,5) - e alla visita 9 (p inferiore a 0,001) - con una riduzione media del 10,5% (95% CI = 5,2-15,8).

Possibile rallentamento di progressione rispetto a controlli storici
«A nostra conoscenza, questo è il primo studio sull'uomo con SLA che ha cercato e raggiunto una significativa riduzione di un biomarker SLA nel CSF: il contenuto di SOD1» sottolineano gli autori. «Il grado di riduzione variava tra i pazienti, ma in media la riduzione del 13,5% rispetto alla linea di base era statisticamente significativa, con la maggiore riduzione rilevata del 46%».

C'era anche un effetto dose/risposta osservato rispetto alla dose medi di pirimetamina in relazione alla riduzione media del contenuto di SOD1 nel CSF, si fa notare.

«I nostri risultati suggeriscono che ci può essere un rallentamento della progressione utilizzando controlli storici. Tuttavia, i pazienti con fSLA possono avere un decorso più variabile di una malattia sporadica, a volte insolitamente lunga» specificano Lange e colleghi.

«Pertanto, i nostri risultati dovrebbero servire solo come base per ulteriori studi sufficientemente alimentati utili a determinare se la pirimetamina cambierà il tasso di progressione» affermano.

Quanto al meccanismo dietro l'abbassamento del contenuto di SOD1 da pirimetamina, non è noto. «Se la sintesi della proteina è ridotta, è probabile che i geni SOD1 wild type e mutanti siano colpiti a pari intensità» ipotizzano i ricercatori.

«Abbiamo dunque dimostrato, per la prima volta negli esseri umani, un agente farmacologico che ha causato una significativa riduzione del SOD1 nel CSF dei pazienti con SLA e mutazioni SOD1» ribadiscono.

«Sebbene non si possa fare alcuna osservazione in merito all'impatto sulla progressione della malattia» concludono «può essere presente un rallentamento rispetto a controlli storici e pertanto appaiono necessari ulteriori studi sull'impatto sulla progressione della malattia e sulla sua relazione con la riduzione di SOD1».

Arturo Zenorini

Bibliografia:
Lange DJ, Shahhbazi M, Silani V, et al. Pyrimethamine significantly lowers cerebrospinal fluid Cu/Zn superoxide dismutase in amyotrophic lateral sclerosis patients with SOD1 mutations. Ann Neurol, 2017;81(6):837-48.
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