SLA, positivi risultati con masitinib in add-on a riluzolo in fase 2/3

Č stato recentemente pubblicato online su "Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration" uno studio i cui risultati dimostrano che masitinib, inibitore della tirosina chinasi, alla dose di 4,5 mg/kg/die in add-on a riluzolo puņ essere di beneficio ai pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

È stato recentemente pubblicato online su “Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration” uno studio i cui risultati dimostrano che masitinib, inibitore della tirosina chinasi, alla dose di 4,5 mg/kg/die in add-on a riluzolo può essere di beneficio ai pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

«La prevalenza mondiale della SLA è attualmente stimata a 235.000 con un aumento previsto del 69% entro il 2040» premettono gli autori, guidati da Jesus S. Mora, dell’Unità SLA dell’Hospital San Rafael di Madrid. «Nonostante gli sforzi significativi, la stragrande maggioranza degli studi clinici non è riuscita a dimostrare l'efficacia degli agenti, evidenziando un'urgente necessità medica insoddisfatta».

«Riluzolo, un antagonista del glutamato, è l'unico farmaco ampiamente disponibile per la modifica della malattia nei pazienti con SLA, sebbene i suoi benefici siano un aumento molto modesto della sopravvivenza, senza alcun miglioramento della qualità della vita o rallentamento della perdita funzionale» ricordano i ricercatori.

«L'edaravone per via endovenosa, uno scavenger di radicali liberi, ha recentemente ricevuto l'approvazione della Food and Drug Administration (FDA)» aggiungono.

«Masitinib, un inibitore orale della tirosina chinasi, ha dimostrato una promettente attività preclinica nei modelli SLA di ratto ALS (SOD1G93A), esercitando la neuroprotezione attraverso le sue proprietà immunomodulanti e in particolare attraverso la microglia, l'attività dei macrofagi e dei mastociti, sia nel sistema nervoso centrale che periferico» specificano Mora e colleghi.

In questo studio gli autori riportano i risultati dello studio AB10015, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di masitinib in add-on a riluzolo nei pazienti con SLA.

I metodi dello studio e gli endpoint primari e secondari
Nello studio internazionale multicentrico AB10015 di 48 settimane, in doppio cieco e controllato con placebo, 394 pazienti – in proporzione 1: 1: 1 – sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere riluzolo (100 mg/die) più o placebo o masitinib alla dose di 4,5 o 3,0 mg/kg/die.

I pazienti eleggibili avevano un'età compresa tra 18 e 75 anni con una diagnosi probabile in base a dati di laboratorio, probabile o definita di SLA (secondo i criteri di El Escorial rivisti), avevano una durata di malattia inferiore a 36 mesi dal primo sintomo di SLA (cioè qualsiasi debolezza focale progressiva o atrofia) e capacità vitale forzata (FVC) di almeno 60% al basale.

Inoltre, i pazienti dovevano avere ricevuto una dose stabile di riluzolo (100 mg/die) per almeno 30 giorni prima del basale. Dopo una transizione in cieco dalla fase 2 alla fase 2/3, è stato implementato un disegno a due livelli definito in modo prospettico basato sul tasso di progressione ALSFRS-R (ALS Functional Rating Scale Revised) dall'esordio della malattia al basale (ΔFS = ALSFRS-R/durata dei sintomi in mesi).

Questo approccio seleziona una popolazione di efficacia primaria più omogenea ("Progressori normali", ΔFS <1,1 punti/mese) consentendo contemporaneamente una valutazione secondaria della popolazione più ampia.

«L'endpoint primario era il declino dell'ALSFRS-R alla settimana 48 (ΔALSFRS-R), con valutazioni effettuate alle settimane 4, 8, 12 e in seguito ogni 12 mesi, con la coorte "Progressori normali" ad alte dosi che era la popolazione di efficacia primaria dichiarata in modo prospettico» spiegano Mora e colleghi.

I dati mancanti -per i pazienti che interrompevano il trattamento a causa di tossicità o mancanza di efficacia prima della settimana 48 - sono stati imputati mediante la metodologia LOCF (last observation carried forward) con analisi di sensibilità eseguite per testare la robustezza dei risultati dell’analisi primaria.

Gli endpoint secondari includevano la variazione rispetto al basale del punteggio ALS Assessment Questionnaire 40-item (ALSAQ-40), FVC, sopravvivenza globale (OS) e analisi tempo-a-evento (un endpoint guidato sia dalla morte che da una progressione fissa della malattia sulla scala ALSFRS-R), qui definita come un deterioramento di 9 punti rispetto al basale o al decesso.

Declino funzionale rallentato del 27% rispetto al placebo
Per la popolazione di efficacia primaria, masitinib (n = 99) ha mostrato un beneficio significativo rispetto al placebo (n = 102) con una differenza tra i gruppi ΔALSFRS-R (ΔLSM) di 3,4 (IC al 95% 0,65-6,13; p = 0,016), corrispondente a un rallentamento del 27% nel tasso di declino funzionale (metodologia LOCF).

Le analisi di sensibilità erano tutte convergenti, inclusa la tecnica conservativa di imputazione multipla di FCS-REGPMM (fully conditional specification) con un ΔLSM di 3,4 (IC al 95% 0,53-6,33; p = 0,020). Anche gli endpoint secondari (ALSAQ-40, FVC e analisi tempo-a-evento) erano significativi.

Al contrario, non sono stati osservati effetti significativi del trattamento in base a ΔALSFRS-R per la più ampia coorte masitinib 4,5 mg/kg/die di “Progressori normali e veloci" o per entrambe le coorti a basso dosaggio (masitinib 3,0 mg/kg/die).

«Il ridotto effetto terapeutico osservato nella coorte "progressori normali e veloci" probabilmente indica che i "progressori rapidi" (ovvero con ΔFS post-insorgenza di 1,1 punti/mese) sono meno suscettibili a masitinib alle dosi testate» osservano gli autori.

«Una spiegazione speculativa potrebbe essere che questi pazienti stanno sperimentando una forma più aggressiva di SLA con rapida perdita di motoneuroni che richiedono un intervento precoce» aggiungono.

Le percentuali di eventi avversi (AE) emergenti dal trattamento (indipendentemente dalla causalità o dal ΔFS post-esordio) sono state dell'88% con masitinib 4,5 mg/kg/die, dell'85% con masitinib 3,0 mg/kg/die e del 79% con placebo.

Allo stesso modo, i tassi di AE gravi erano rispettivamente del 31, 23 e 18%. Nessun evento distinto ha contribuito al tasso più elevato osservato per masitinib e nessun decesso è risultato correlato a masitinib.

«In conclusione» scrivono Mora e colleghi «lo studio AB10015 rappresenta il primo studio randomizzato di successo, controllato, di fase 2/3 condotto i pazienti con SLA con un inibitore della tirosina chinasi».

Infatti, sottolineano, «i risultati mostrano che masitinib alla dose di 4,5 mg/kg/die può apportare benefici ai pazienti con SLA. Verrà comunque avviato uno studio di fase 3 per confermare questi risultati».

Arturo Zenorini

Mora JS, Genge A, Chio A, et al. Masitinib as an add-on therapy to riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomized clinical trial. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener, 2019 Jul 7:1-10. doi: 10.1080/21678421.2019.1632346. [Epub ahead of print]
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