Tirasemtiv, un farmaco progettato per trattare la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), non è riuscito a migliorare la funzione respiratoria nei pazienti affetti dalla patologia, facendo crollare del 30% le quote di Cytokinetics, la società che ha sviluppato il trattamento.
SLA, tirasemtiv per la seconda volta fallisce in Fase III
Tirasemtiv, un farmaco progettato per trattare la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), non è riuscito a migliorare la funzione respiratoria nei pazienti affetti dalla patologia, facendo crollare del 30% le quote di Cytokinetics, la società che ha sviluppato il trattamento.
Il tirasemtiv attiva in modo selettivo il complesso troponinico della muscolatura scheletrica veloce aumentandone la sensibilità al calcio e, di conseguenza, aumentando la forza del muscolo scheletrico in risposta all’input neuronale e riducendo sia l’insorgenza che il grado di affaticamento muscolare. Gli studi clinici fino a oggi hanno arruolato oltre 1000 pazienti a livello internazionale.
La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia neurodegenerativa progressiva che affligge circa 25.000 persone negli Stati Uniti e un numero sovrapponibile in Europa. Ogni anno negli Stati Uniti vengono diagnosticati circa 5.600 nuovi casi. L'aspettativa di vita media di un paziente con SLA è di circa 3-5 anni dopo la diagnosi e solo il 10% dei pazienti sopravvive per più di 10 anni. La morte è solitamente dovuta a insufficienza respiratoria a causa della diminuzione della forza dei muscoli respiratori. Purtroppo ad oggi le opzioni di trattamento per questi pazienti sono molto poche.
Stop allo sviluppo del farmaco
Cytokinetics interromperà lo sviluppo del farmaco, dopo che lo studio di Fase 3 VITALITY-ALS non è riuscito a soddisfare gli endpoint primari e secondari. Il tirasemtiv ha anche causato un maggior numero di interruzioni del trattamento rispetto al placebo, a causa di problemi di tollerabilità non gravi, principalmente capogiri, sensazione di testa vuota e nausea, già osservati nello studio precedente.
Infatti nel 2014 il tirasemtiv aveva già fallito nello studio di Fase 2b BENEFIT-ALS, non avendo mostrato alcun beneficio sulla scala di valutazione utilizzata per misurare la progressione della SLA. Ma un'ulteriore analisi dei risultati sembrava mostrare un beneficio nella funzione polmonare, un endpoint molto più importante, essendo legato alla principale causa di morte dei malati.
Lo studio VITALITY-ALS
Nello studio VITALITY-ALS, il tirasemtiv non è riuscito a raggiungere il suo endpoint primario relativo all’incremento della capacità vitale lenta a 24 settimane, indicatore chiave della capacità polmonare, né ha soddisfatto alcun endpoint secondario valutato a 48 settimane sull’abilità funzionale e forza muscolare. Cytokinetics ha riportato che sono state osservate maggiori differenze tra farmaco e placebo in pazienti randomizzati nei gruppi a dosaggio medio e alto che erano in grado di tollerare il farmaco – ma le differenze non erano statisticamente significative.
Robert Blum, amministratore delegato di Cytokinetics, ha dichiarato che la «società è profondamente delusa» dai risultati e che non continuerà a sviluppare il tirasemtiv, nonostante ciò che ha definito evidenza di «attività farmacologica per il meccanismo d'azione».
Ha espresso la speranza che una versione di prossima generazione del farmaco, CK-2127107, possa rivelarsi più efficace. I primi risultati sono previsti per il 2018.
Le speranze adesso convergono sul farmaco CK-107
Cytokinetics si concentrerà quindi ora sul CK-2127107, un nuovo attivatore della troponina del muscolo scheletrico veloce, più comunemente indicato come CK-107.
Pur funzionando in modo simile a tirasemtiv, CK-107 è stato progettato con una diversa struttura chimica che, secondo Cytokinetics, renderà il farmaco più potente e più tollerabile. CK-107 è stato infatti studiato per non attraversare la barriera emato-encefalica, nel tentativo di evitare lo stordimento che alcuni pazienti sperimentano durante l'assunzione di tirasemiv.
"Questo candidato è potenzialmente tre o cinque anni indietro rispetto a tirasemtiv, ma potrebbe aprire le porte a molte altre popolazioni di pazienti che potrebbero beneficiare di questo meccanismo", ha detto Blum in un'intervista alla fine di ottobre.
All'epoca, Blum indicò CK-107 come un punto cardine per l'espansione della società, in grado di puntare ad altre sindromi associate alla debolezza muscolare oltre alla SLA. «La nostra strategia come azienda passa dalla SLA e da altre malattie con grave disfunzione neuromuscolare nel breve periodo, a un obiettivo di sviluppo di attivatori muscolari sia scheletrici che cardiaci per una popolazione che invecchia», ha detto Blum.
Insieme al partner giapponese Astellas Pharma, Cytokinetics ha attualmente in corso tre studi di fase 2 con CK-107 nella SLA, nell’atrofia muscolare spinale e nella malattia polmonare ostruttiva cronica.
Cytokinetics continuerà anche a promuovere lo sviluppo di omecamtiv mecarbil, un attivatore della miosina cardiaca progettato per aumentare la durata della contrattilità del muscolo cardiaco e migliorarne le prestazioni. Il farmaco, già in commercio per lo scompenso cardiaco, è attualmente oggetto di uno studio di Fase 3 in collaborazione con Amgen. Il trial si chiama GALACTIC-HF (Global Approach to Lowering Adverse Cardiac Outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure).