SM, acidi biliari ridotti. TUDCA in fase I per studiare gli effetti su microbioma e sistema immunitario

I pazienti adulti e pediatrici con sclerosi multipla (SM) presentano alterazioni significative dei livelli del metabolismo degli acidi biliari rispetto ai soggetti sani. Lo suggerisce una nuova ricerca presentata al 143░ meeting annuale dell'American Neurological Association (ANA) che si Ŕ tenuto ad Atlanta. Questi risultati, combinati con convincenti risultati preclinici derivanti dall'integrazione di un acido biliare in modelli murini con SM, hanno stimolato la ricerca di potenziali nuove terapie.

I pazienti adulti e pediatrici con sclerosi multipla (SM) presentano alterazioni significative dei livelli del metabolismo degli acidi biliari rispetto ai soggetti sani. Lo suggerisce una nuova ricerca presentata al 143° meeting annuale dell’American Neurological Association (ANA) che si è tenuto ad Atlanta. Questi risultati, combinati con convincenti risultati preclinici derivanti dall'integrazione di un acido biliare in modelli murini con SM, hanno stimolato la ricerca di potenziali nuove terapie.

«Abbiamo scoperto che il metabolismo degli acidi biliari in soggetti con SM era alterato sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici» ha detto Pavan Bhargava, docente di neurologia alla Johns Hopkins University School of Medicine di Baltimora. Questa ricerca è la prima a esplorare il metabolismo degli acidi biliari nella SM, ha aggiunto. «Le anomalie che abbiamo notato non sono state descritte in precedenza e il significato clinico di queste anomalie è ancora in fase di elaborazione».

Studiate due coorti di adulti e una pediatrica
Gli acidi biliari sono metaboliti del colesterolo che hanno un ruolo chiave nell'assorbimento dei lipidi nell'intestino e sono associati a specie batteriche legate al rischio di sviluppare la SM, ha spiegato Bhargava. Queste specie batteriche includono Clostridium cluster XIVa e IV e Parabacteroides. Gli acidi sono già stati valutati in altre malattie neurodegenerative per i loro potenziali effetti neuroprotettivi, ha fatto inoltre notare.

Per valutare i livelli circolanti di acidi biliari primari e secondari in pazienti con SM, Bhargava e colleghi hanno arruolato due coorti di adulti presso il Johns Hopkins Multiple Sclerosis Center. In una coorte scoperta, 52 pazienti hanno operato come controlli sani, 56 pazienti presentavano SM recidivante-remittente (RRSM) e 50 pazienti presentavano SM progressiva.

I partecipanti sono stati valutati utilizzando un'analisi metabolomica globale di oltre 600 metaboliti, di cui 25 coinvolti nel metabolismo degli acidi biliari. L'analisi di questa coorte ha mostrato che, rispetto al gruppo di controllo sano, i pazienti con SM avevano livelli più bassi di molteplici acidi biliari primari, che sono prodotti nel fegato, e di acidi biliari secondari, che sono modificati nell'intestino.

Mentre il gruppo RRSM presentava punteggi di deregolazione delle pathway (PDS) maggiori, indicativi di una maggiore anormalità per gli acidi biliari secondari (P = 0,002), quelli con SM progressiva mostravano anormalità nel metabolismo degli acidi biliari primari e secondari (P <0,002 per entrambi) rispetto alle persone sane di controllo.

In un'ulteriore valutazione dell'effetto in una coorte di validazione, 75 persone di controllo sane, 50 pazienti con RRSM e 125 pazienti con SM progressiva hanno subito una misurazione più mirata di 15 acidi biliari primari e secondari. Gli adulti nel gruppo con SM progressiva hanno avuto di nuovo punteggi PDS più elevati sia per il metabolismo primario (P <0,001) che per quello secondario (P = 0,02) degli acidi biliari. In particolare, sono state osservate riduzioni in più acidi biliari coniugati con glicina e taurina.

In una coorte pediatrica, 31 pazienti con SM e 31 soggetti sani di controllo sono stati arruolati presso il Pediatric Multiple Sclerosis Center della University of California a San Francisco. In questo gruppo più giovane, quelli con SM avevano punteggi PDS più alti in termini di metabolismo primario degli acidi biliari (P = 0,01) e riduzioni in molteplici metaboliti primari degli acidi biliari che erano simili a quelli osservati negli adulti con SM.

Evidenze precliniche di azione antinfiammatoria su cellule del SNC
I risultati hanno spinto i ricercatori a studiare ulteriormente il ruolo dell'integrazione dell'acido biliare acido tauroursodesossicolico (TUDCA) in un modello murino con SM con encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), un modello comune per la neuroinfiammazione del sistema nervoso centrale. Bhargava e colleghi hanno scoperto che 28 giorni dopo l'immunizzazione dei topi, quelli trattati con TUDCA avevano una riduzione significativamente maggiore di EAE (p = 0,01).

I topi trattati con TUDCA hanno inoltre mostrato una riduzione della gravità dell'EAE, con riduzione della demielinizzazione, diminuzione della infiltrazione macrofagica/microgliale e diminuzione dell'astrocitosi. Ulteriori studi sulla microglia isolata da topi hanno mostrato che il TUDCA ha effetti antinfiammatori sulla microglia. L'aggiunta di TUDCA ha ridotto l'espressione del gene NOS2, così come l'espressione di IL-1alfa e TNF-alfa. Questi sono stati implicati nella produzione di astrociti reattivi neurotossici, ha detto Bhargava.

Inoltre, studi su astrociti isolati da topi neonatali hanno mostrato che il trattamento con TUDCA bloccava la sovraregolazione dei geni associati alla produzione di astrociti reattivi neurotossici. «L'integrazione di acido biliare ha migliorato l’EAE e il trattamento in vitro prevenivano la polarizzazione proinfiammatoria della microglia e degli astrociti» ha riferito Bhargava.

Sperimentazioni in corso sull’uomo anche per frenare SLA e Alzheimer
I ricercatori stanno ora procedendo con ulteriori ricerche sugli esseri umani. Stanno testando l'effetto dell'integrazione di TUDCA in un gruppo di pazienti con SM progressiva in uno studio clinico di fase 1. «L'obiettivo di questo studio controllato con placebo è di valutare la sicurezza e la tollerabilità di TUDCA nella SM. Gli obiettivi secondari sono quelli di valutare gli effetti di TUDCA sui livelli di acido biliare circolanti, il microbioma intestinale e il sistema immunitario» ha detto Bhargava.

Nel trial di 60 individui, TUDCA può essere aggiunto alla terapia farmacologica esistente o fornito come trattamento stand-alone per i pazienti che non ricevono una terapia modificante la malattia, ha aggiunto. Per quanto riguarda altre malattie neurodegenerative, TUDCA è attualmente testato in una sperimentazione su pazienti con SLA e sono in corso altre ricerche, ha riferito Bhargava.

«Viene testato nella SLA e nella malattia di Alzheimer (AD) anche un farmaco che contiene una combinazione di TUDCA e di un'altra molecola, il fenilbutirrato» ha affermato. «Studi recenti sull'AD hanno mostrato anomalie nella circolazione degli acidi biliari, anche se queste sembrano essere distinte rispetto al modello che osserviamo nella SM».

G.O.

ANA 2018: 143rd Annual Meeting of the American Neurological Association. Abstract 563