Neurologia e Psichiatria

SM, atrofia della materia grigia profonda correlata alla disabilitÓ. Possibile marker di risposta ai farmaci

La perdita di volume della materia grigia profonda (DGM) determina l'accumulo di disabilitÓ nella sclerosi multipla (SM) e la materia grigia (GM) della corteccia temporale mostra un'atrofia accelerata nella SM secondariamente progressiva (SPMS) rispetto alla SM recidivante remittente (RRMS). ╚ quanto dimostra un ampio studio multicentrico e longitudinale pubblicato sugli "Annals of Neurology". Ci˛ dimostra, secondo gli autori, che la differenza nello sviluppo regionale di atrofia della GM tra i vari fenotipi deve essere presa in considerazione quando si valuta l'effetto del trattamento in corso di interventi terapeutici.

La perdita di volume della materia grigia profonda (DGM) determina l'accumulo di disabilità nella sclerosi multipla (SM) e la materia grigia (GM) della corteccia temporale mostra un'atrofia accelerata nella SM secondariamente progressiva (SPMS) rispetto alla SM recidivante remittente (RRMS). È quanto dimostra un ampio studio multicentrico e longitudinale pubblicato sugli “Annals of Neurology”. Ciò dimostra, secondo gli autori, che la differenza nello sviluppo regionale di atrofia della GM tra i vari fenotipi deve essere presa in considerazione quando si valuta l'effetto del trattamento in corso di interventi terapeutici.

«Il decorso clinico della SM è eterogeneo. Alcuni pazienti presentano recidive con recupero (forma recidivante remittente, RRMS), mentre altri sviluppano una disabilità progressiva sia dall'insorgenza (primariamente progressiva, PPMS), sia dopo un periodo di recidive (secondariamente progressiva, SPMS)» ricordano gli autori, coordinati da Arman Eshaghi, del Queen Square Multiple Sclerosis Centre, UCL Institute of Neurology, University College di Londra (UK).

«I pazienti con RRMS rappresentano circa il 90% dei casi all'esordio, la cui maggioranza successivamente progredisce verso l'SPMS. I meccanismi patogenetici che guidano l'accumulo di disabilità stanno iniziando a essere chiariti. La neurodegenerazione gioca un ruolo cruciale nel determinare l'accumulo di disabilità nel tempo» proseguono.

La neurodegenerazione è riflessa in vivo da un ridotto volume cerebrale (o atrofia cerebrale), che può essere misurata mediante risonanza magnetica (RM). Nel tempo, il volume del cervello diminuisce più rapidamente nei pazienti con SM rispetto ai controlli sani di pari età (HC), spiegano i ricercatori.

«Attraverso i fenotipi della SM, l’SPMS mostra il tasso annuale più rapido di atrofia cerebrale» aggiungono. «L'atrofia del cervello intero è stata recentemente utilizzata come misura di outcome primario negli studi clinici di fase II nella SPMS».

«L'atrofia del cervello intero» sottolineano Eshaghi e colleghi «è principalmente guidata dalla perdita neuroassonale nella sostanza grigia (GM). La perdita di volume della GM è associata a disabilità a lungo termine e spiega la disabilità fisica meglio della materia bianca e dell'atrofia cerebrale totale». L'obiettivo principale di questo studio è stato quello di indagare se esistesse un pattern spazio-temporale di atrofia della GM associato a un più rapido accumulo di disabilità nella SM.

In una grande coorte multicentrica, che comprendeva tutti i fenotipi di SM e gli HC, gli autori hanno testato le seguenti ipotesi: 1) alcune regioni della GM mostrano una tasso di atrofia più rapido di altre e i loro tassi possono differire tra i fenotipi di SM; 2) volumi di strutture cerebrali più piccoli al basale, che riflettono una neurodegenerazione più ampia, sono predittivi di accumulo di disabilità; 3) il tasso di perdita regionale di volume è associato al tasso di accumulo di disabilità.

Esaminate oltre 3.600 scansioni di risonanza magnetica
Il team guidato da Eshaghi ha analizzato 3.604 scansioni di risonanza magnetica (RM) cerebrale ad alta risoluzione pesate in T1 di 1.417 partecipanti: 1.214 pazienti affetti da SM (253 casi di sindrome clinicamente isolata [CIS], 708 di RRMS, 128 di SPMS e 125 di SM primariamente progressiva [PPMS]), con un follow-up medio di 2,41 anni ( deviazione standard [SD] = 1,97) e 203 controlli sani (HC, follow-up medio = 1,83 anni, SD = 1,77), in cura presso sette centri europei.

La disabilità è stata valutata mediante Expanded Disability Status Scale (EDSS). «Abbiamo ottenuto volumi di DGM e di GM temporale, frontale, parietale, occipitale e cerebellare, del tronco cerebrale e della sostanza bianca cerebrale» spiegano gli autori. Mediante modelli misti gerarchici è stato valutato il tasso percentuale annuo di perdita tissutale regionale e sono stati quindi identificati i volumi regionali associati alla progressione ‘tempo all'EDSS”.

«La SPMS ha mostrato i volumi di base più bassi di GM corticale e DGM» scrivono gli autori. Tra tutti i volumi regionali di riferimento, solo quello della DGM prevedeva la progressione tempo a EDSS ( hazard ratio = 0,73, intervallo di confidenza al 95: 0,65-0,82, p <0,001). «Per ogni diminuzione della deviazione standard del volume di DGM al basale, il rischio di presentare un minor tempo di peggioramento dell'EDSS durante il follow-up è aumentato del 27%» sottolineano Eshaghi e colleghi.

Di tutte le misure longitudinali, la DGM ha mostrato il più rapido tasso annuale di atrofia, che è risultato più veloce in SPMS (-1,45%), PPMS (-1,66%) e RRMS (-1,34%) rispetto a CIS (-0,88%) e HC (- 0,94%; p <0,01). Il tasso di atrofia temporale GM nella SPMS (-1,21%) era significativamente più veloce di RRMS (-0,76%), CIS (-0,75%) e HC (-0,51%).

Allo stesso modo, il tasso di atrofia GM parietale in SPMS (-1,24%) era più veloce di CIS (-0,63%) e HC (-0,23%; tutti i valori di p <0,05). Solo il tasso di atrofia di DGM nei pazienti era significativamente associato con l'accumulo di disabilità (beta = 0,04; p <0,001).

Alterazioni differenti nelle aree corticali correlate ai diversi fenotipi della malattia
«L'atrofia della DGM ha mostrato lo sviluppo più rapido nel tempo - estendendo le conoscenze di precedenti studi trasversali che mostravano una relazione tra atrofia della DGM e disabilità - era più strettamente associata all'accumulo di disabilità ed era predittivo del peggioramento dell'EDSS» ricapitolano gli autori.

«Nei trial di fase II con farmaci neuroprotettivi rispetto alla SM, le misure di atrofia della DGM possono quindi avere un potenziale maggiore nel mostrare gli effetti del trattamento rispetto ad altre misure regionali della GM o dell'intero cervello» rimarcano Eshaghi e colleghi. «Si è in effetti rilevata una disconnessione tra atrofia della DGM e i tassi di atrofia corticale».

«Le cortecce temporali e parietali hanno mostrato un più rapido tasso di atrofia in SPMS rispetto a RRMS e/o CIS, mentre la DGM ha mostrato un più rapido tasso di atrofia in SPMS rispetto alla sola CIS, suggerendo che la neurodegenerazione nelle regioni della GM può procedere a un tasso diverso e che ciò dovrebbe essere preso in considerazione nella progettazione degli studi clinici» concludono.

Arturo Zenorini

Riferimento bibliografico:
Eshaghi A, Prados F, Brownlee WJ, et al. Deep gray matter volume loss drives disability worsening in multiple sclerosis. Ann Neurol, 2018 Feb;83(2):210-222. doi: 10.1002/ana.25145.
leggi