Durante i lavori congiunti dell’ACTRIMS (Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) ed ECTRIMS (European Committee for Treatment an Research in Multiple Sclerosis) a Boston, sono stati presentati i risultati di fase II di un farmaco orale sperimentale per il trattamento della sclerosi multipla (SM) che presenta lo stesso meccanismo di fingolimod (molecola già approvata) rispetto al quale, pur mostrandosi anch’esso molto efficace, apparentemente ha dimostrato di possedere meno effetti collaterali.

Il farmaco, denominato RPC1063, è come fingolimod un modulatore della via del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P9) e ha ridotto la conta cumulativa di lesioni captanti il gadolinio alla RM di oltre l’85% rispetto al placebo (p <0,0001) durante le 24 settimane di un trial - svolto su 258-pazienti - denominato RADIANCE, ha spiegato Amit Bar-Or, del Montreal Neurological Institute nel Quebec (Canada), e colleghi. La conta media delle lesioni captanti il gadolinio è stata ridotta di oltre il 90%, ha specificato Bar-Or, e anche i tassi di recidiva sono stati ridotti rispetto al placebo - del 31% con una dose bassa RPC1063 e del 53% con una dose più alta - ma queste riduzioni sono scese poco al di sotto della significatività statistica: un risultato atteso dato dalla breve durata dello studio.

Forse il dato più importante che è emerso consiste nel fatto che il farmaco sembra non avere quasi alcun effetto sulla funzione cardiaca. Fingolimod, invece, rallenta la frequenza cardiaca in modo significativo con la prima dose e i pazienti devono essere monitorati per 6 ore a causa del rischio di bradicardia sintomatica e/o blocco atrioventricolare. In questo studio, che ha fatto uso del monitoraggio Holter di 24 ore dopo la prima dose, non vi sono state differenze rispetto al placebo nei tassi di pausa sinusale, blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo I, e non sono stati osservati casi di bradicardia sintomatica.

Anche i tassi di altri effetti avversi potenzialmente correlati al farmaco sono stati bassi. Non ci sono stati casi di innalzamento di aspartato aminotransferasi o bilirubina superiori a tre volte il limite superiore della norma, e solo tre pazienti hanno mostrato tali aumenti in relazione all’alanina aminotransferasi. Tutti questi aumenti sono stati risolti mentre i pazienti erano in trattamento. Tre pazienti hanno sviluppato gravi eventi avversi emergenti dal trattamento, ma questi sono stati giudicati non essere correlati al farmaco, e tutti i casi si sono verificati nel gruppo RPC1063 a basso dosaggio. In ogni caso, nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di effetti avversi.

Fingolimod è uno dei farmaci più potenti attualmente disponibili per la SM, ma i suoi effetti negativi sono stati una delle principali preoccupazioni cliniche e, per la maggior parte dei clinici, di solito è riservata ai pazienti con risposte inadeguate agli agenti più sicuri. Di conseguenza un farmaco per via orale con efficacia simile ma privo dei suoi effetti negativi può diventare facilmente trattamento di prima linea preferito da tutti per la SM.

Sheila Gujrathi, direttore medico della Receptos Inc. di San Diego, azienda che sta sviluppando RPC1063, ha evidenziato che questo farmaco differisce da fingolimod in quanto è più selettivo per i sottotipi 1 e 5 dei recettori S1P, mentre la molecola già approvata - finora il solo modulatore del recettore S1P ad avere raggiunto il mercato - è attivo sul sottotipo 3, che si ritiene contribuisca agli effetti cardiaci. Inoltre, i livelli ematici di fingolimod aumentano rapidamente dopo la somministrazione, laddove la farmacocinetica di RPC1063 porta a una concentrazione massima più bassa. Sono queste due differenze che si pensa diminuiscano gli effetti cardiaci del farmaco, ha aggiunto Gujrathi. I dati attuali derivano dalla prima parte di uno studio di fase II/ II, la cui seconda parte è ora in corso su un gruppo diverso e più ampio di pazienti. Dati supplementari di sicurezza sono in corso di raccolta tramite un’estensione del cieco di fase II.

I pazienti inclusi nello studio erano tutti affetti da forme recidivanti di SM (compresa la malattia secondaria progressiva con ricadute continue), con almeno una recidiva negli ultimi 12 mesi o una ricaduta negli ultimi 24 mesi più una lesione alla RM captante gadolinio negli ultimi 24 mesi. I punteggi sulla Expanded Disability Status Scale (EDSS) erano nella gamma di 0 a 5. I pazienti sono stati randomizzati 1: 1: 1 a placebo o 0,5 o 1 mg di RPC1063, tutti somministrati per via orale una volta al giorno. C'è stato un periodo di titolazione di 1 settimana con RPC1063 da una dose iniziale di 0,25 mg all'inizio del trattamento.

L'endpoint primario di efficacia era il numero cumulativo di lesioni captanti gadolinio da 12 a 24 settimane, con scansioni eseguite ogni 4 settimane. Gli endpoint secondari comprendevano il numero medio di tali lesioni alla settimana 24, conteggi cumulativi di nuove o più estese lesioni T2 oltre 12-24 settimane, e il tasso di recidive annualizzato. Gli outcome con placebo, RPC1063 a bassa dose e ad alta dose sono stati rispettivamente i seguenti. Lesioni cumulative captanti gadolinio alle settimane 12-24: 11,1; 1,5; 1,5. Lesioni medie captanti il gadolinio alla settimana 24: 3,2, 0,3; 0,2. Lesioni T2 cumulative nuove/ingrandite alle settimane 12-24: 9,0; 1,4; 0,8 alte dosi. Tasso di recidive annualizzato: 0,50; 0,35; 0,24.

Bar-Or ha detto che entrambe le dosi «hanno dimostrato elevata, significativa e costante riduzione» negli endpoint RM e che, complessivamente, il farmaco ha mostrato «un profilo di rischio-beneficio favorevole».

Cohen J, et al. Phase 2 Results of the RADIANCE Trial: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Oral RPC1063 in Relapsing Multiple Sclerosis. ACTRIMS-ECTRIMS 2014; Abstract LB1.