SM con positivitÓ anti-JVC, un maggiore intervallo tra le dosi di natalizumab fa crollare il rischio di PML

Nei pazienti con sclerosi multipla (SM) che risultano positivi all'anticorpo contro il virus JC (anti-JCV), l'uso di un dosaggio meno frequente di natalizumab risulta associato in modo statisticamente significativo a un rischio inferiore del 94% di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) rispetto al dosaggio standard. ╚ quanto risulta da un'analisi di un grande database, presentata a San Diego, nel corso del 3░ forum annuale ACTRIMS (Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis).

Nei pazienti con sclerosi multipla (SM) che risultano positivi all'anticorpo contro il virus JC (anti-JCV), l’uso di un dosaggio meno frequente di natalizumab risulta associato in modo statisticamente significativo a un rischio inferiore del 94% di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) rispetto al dosaggio standard. È quanto risulta da un'analisi di un grande database, presentata a San Diego, nel corso del 3° forum annuale ACTRIMS (Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis).

La PML è un rischio noto associato al trattamento con natalizumab, almeno alla dose approvata di 300 mg per via endovenosa ogni 4 settimane. Questa ricerca ha inteso determinare se intervalli più lunghi tra una dose e l’altra dosaggio potessero ridurre tale rischio.

«A volte è stato praticato il dosaggio a intervallo esteso (EID), specialmente nei pazienti ad alto rischio di PML, con l'obiettivo di ridurre il rischio di PML mantenendo l'efficacia del trattamento, ma gli studi precedenti non hanno portato a conclusioni certe sull'impatto dell'EID sul rischio di PML» ha detto il primo autore dello studio, Lana Zhovtis Ryerson, del NYU Langone Health at New York University.

Il programma obbligatorio negli USA di strategie di valutazione e attenuazione del rischio per natalizumab, denominato TOUCH, offre la più grande fonte di dati disponibile sul rischio di PML. A partire dal 1° giugno 2017, il registro ha raccolto informazioni su 90.038 pazienti con SM. Da tale registro, questo studio ha ricavato 35.132 pazienti che erano risultati positivi all'anticorpo anti-JCV e che avevano ricevuto natalizumab a intervalli di somministrazione di 3 settimane o più e 12 settimane o meno.

Il dosaggio standard si basava su intervalli di somministrazione medi di 3 o più fino a meno di 5 settimane, mentre l'EID si basava su intervalli di dosaggio medi da 5 settimane o più a 12 settimane o meno. «TOUCH coinvolge dati del mondo reale in cui i medici non necessariamente infondono il farmaco ogni 28 giorni, routinariamente. Da questo set di dati, stiamo analizzando quei pazienti che hanno EID consecutivo e prolungato» ha spiegato Ryerson.

La valutazione dell’effetto del dosaggio a intervallo esteso
I dati demografici di base erano ben bilanciati tra i gruppi di dosaggio, ma il gruppo EID aveva una maggiore esposizione al natalizumab (la maggior parte aveva ricevuto la dose standard per 2 anni prima di passare a EID). Sono stati confrontati i rischi di PML in EID e nelle coorti a dose standard, con aggiustamento per le covariate di età, genere, precedente uso di immunosoppressori, anno di inizio del trattamento e numero di infusioni.

I ricercatori hanno esaminato l'effetto dell’EID in tre modi:
  • Intervallo medi di dosaggio negli ultimi 18 mesi di storia registrata di infusione, per verificare se la storia della somministrazione negli ultimi 18 mesi avesse influenzato il rischio di PML (analisi primaria). L'EID è stata definita come 15 o meno infusioni negli ultimi 18 mesi (540 giorni).
  • Qualsiasi periodo consecutivo di 6 mesi di dosaggio EID nella storia completa di infusione, per verificare se un qualsiasi periodo EID nella storia della somministrazione avesse influito sul rischio di PML (definizione secondaria). Un'infusione EID era un'infusione con 10 o meno dosi effettuate nei precedenti 365 giorni.
  • L’intervallo medio di dose sulla storia completa dell'infusione, per verificare se una storia primaria di dosaggio EID avesse influito sul rischio di PML (definizione terziaria). L'EID è stata definita come 10 o meno infusioni all'anno sulla base del numero totale di infusioni diviso per il tempo totale di follow-up.
«Poiché si tratta di dati del mondo reale e inizialmente eravamo ‘ciechi’ rispetto ai reperti PML, non sapevamo quale fosse il modo migliore per approcciare l'analisi. Non sapevamo se fosse l'intera storia dell'infusione che contasse oppure le infusioni negli ultimi 18 mesi, quindi abbiamo creato più definizioni», ha spiegato Ryerson.

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva molto rari con dosi meno frequenti
Nell'analisi primaria, l'intervallo di somministrazione medio si è attestato a 29 giorni per la dose standard e a 36 per l'EID. L'esposizione mediana è stata di 44 mesi per la dose standard e di 59 per l'EID. La maggior parte dei pazienti ha avuto più di 2 anni di dose standard prima di passare all’EID.

Lo sviluppo di PML è stato quasi eliminato dosando natalizumab meno frequentemente (hazard ratio [HR], 0,06, intervallo di confidenza al 95% [CI], 0,01 - 0,22, P <0,0001). Dopo 7 anni, ha aggiunto Ryerson, «le curve di Kaplan-Meier continuavano a separarsi, ma il numero di pazienti a rischio diventava molto più basso. Peraltro il rischio di PML continuava a salire» e il beneficio di EID continuava a essere riscontrato.

Secondo la definizione secondaria (test di EID in qualsiasi momento nella storia del dosaggio), si è comunque osservata una differenza significativa tra EID e gruppi di dosi standard (HR, 0,012; P <0,0001). Allo stesso modo, mentre i numeri erano piccoli per la definizione terziaria, anche qui si è visto un effetto significativo (P = .024).

«Secondo la definizione terziaria, non si sono verificati casi di PML nel gruppo EID» ha osservato la ricercatrice. Alla domanda se questo suggerisca che l'EID debba essere avviato fin dall'inizio del trattamento, con natalizumab, Ryerson ha risposto che il risultato è "intrigante" ma si basa su una piccola coorte di 812 pazienti.

Poiché il programma TOUCH non raccoglie dati sull'efficacia, sono necessari ulteriori studi per stabilire se l'efficacia di natalizumab è mantenuta con l'EID. Lo studio attuale inoltre non coglie le associazioni tra gli outcome e l'indice anticorpale JCV. I ricercatori sperano di dare risposta a questi punti in ulteriori analisi.

Dati giudicati interessanti e persuasivi
«I dati sono molto importanti» ha commentato Jeffrey I. Greenstein, presidente dell'Istituto di ricerca sulla sclerosi multipla di Philadelphia. «Penso che questa sia la prima volta che qualcuno abbia dimostrato che è possibile ridurre il rischio di permanenza su natalizumab senza sacrificare realmente l'efficacia terapeutica, e ritengo che questo sia un cambio di paradigma riguardo al modo con cui dovremmo vedere il farmaco».

«Il nostro lavoro è generatore di ipotesi e pianifichiamo ulteriori analisi, ma penso che i numeri siano molto potenti e clinicamente significativi» ha ripreso Ryerson. «Forse infusioni meno frequenti - ogni 35-43 giorni – potrebbero essere il programma di somministrazione più sicuro. Penso che molti tra i medici che vedranno questi dati inizieranno a dosare il natalizumab in modo diverso».

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ACTRIMS). LB250. Presented February 2, 2018.