Uno studio italiano pubblicato online sul Multiple Sclerosis Journal conferma che nei pazienti con sclerosi multipla (SM) il trattamento con fingolimod riduce significativamente la funzione sistolica ventricolare sinistra (LV). Questo effetto, viene però precisato, non determina conseguenze cliniche nei soggetti senza precedenti disturbi cardiaci ma suggerisce che è necessaria una maggiore cautela nei soggetti con insufficienza cardiaca in atto o pregressa.

La ricerca è stata interamente condotta presso il Dipartimento di Riabilitazione Cardiologica dell’IRCSS Santa Maria Nascente, Fondazione Don Carlo Gnocchi, a Milano, sotto la supervisione di Vittorio Racca, il quale ricorda come fingolimod sia stato il primo farmaco per os modificatore della malattia a essere approvato come monoterapia per pazienti con SM recidivante remittente (RRSM), prescrivibile in Europa alla dose giornaliera di 0,5 mg nei casi di malattia altamente attiva e per coloro che non sono riusciti a rispondere ad almeno un anno di terapia di prima linea.

«Fingolimod è un immunomodulatore selettivo, ma ci sono alcune prove che indicano che può anche avere un effetto neuroprotettivo diretto sul sistema nervoso centrale» proseguono Racca e colleghi. «Dopo l'ingestione, è fosforilato in modo reversibile e può legarsi ai recettori della sfingosina 1-fosfato (SP1), ampiamente espressi in molti tessuti, tra cui le cellule cardiache ed endoteliali».

Ed ecco il possibile problema. Il legame del farmaco con i miociti atriali rallenta la frequenza cardiaca ma attiva anche i recettori muscarinici cardiaci che regolano i canali del potassio (I-KAch) coinvolti nella regolazione vagale, i quali possono rappresentare il meccanismo principale alla base della riduzione della frequenza cardiaca indotta dalla somministrazione di fingolimod – spiegano gli autori. Tuttavia questo effetto presto scompare e la frequenza cardiaca generalmente torna ai livelli basali entro sei ore, probabilmente a causa della desensibilizzazione indotto dalla internalizzazione recettoriale.

Il profilo di sicurezza di fingolimod è stato confermato come accettabile negli studi di fase III «ma sono stati segnalati alcuni effetti indesiderati sul sistema cardiovascolare» affermano i ricercatori «quali episodi di forte bradicardia e insorgenza di blocchi atrioventricolari (AV) di primo o secondo grado». Eventi che, nella maggior parte dei casi, si sono manifestati solo dopo la somministrazione della prima dose e non si sono ripresentati.

Lo scopo di questo studio ecocardiografico, argomentano pertanto Racca e colleghi, è stato quello di verificare se fingolimod interferisce con la funzione ventricolare sinistra (LV) sistolica e diastolica nei pazienti con RRSM e se vi sono eventuali cambiamenti nella loro funzione cardiaca nel tempo, al fine di ottenere ulteriori approfondimenti sul profilo di sicurezza cardiaca del farmaco a medio termine.

Nello studio sono stati coinvolti 53 pazienti che hanno iniziato il trattamento con fingolimod alla dose di 0,5 mg al giorno e 25 pazienti trattati con 300 mg al mese di natalizumab. La funzione cardiaca è stata valutata mediante ecocardiografia al basale (T0), e dopo un mese (T1), sei mesi (T6) e (nel caso del gruppo fingolimod) 12 mesi (T12).

La frazione di eiezione media di LV (LVEF) è diminuita in modo significativo e il volume telesistolico è aumentato da T0 a T1 (p = 0,005) e a T6 (p = 0,0001) nel gruppo fingolimod ma non in quello natalizumab, anche se un lieve aumento è stato osservato a T12. Una riduzione simile nella frazione di eiezione è stata osservata dopo 6 mesi anche in 9 pazienti passati dal natalizumab a fingolimod.

«I nostri risultati indicano che la LVEF diminuisce durante i primi sei mesi di trattamento, suggerendo un leggero peggioramento della funzione cardiaca sistolica» osserva il team di Racca. «In molti pazienti la variazione rispetto al basale è stata superiore al 10%, ma era asintomatica, probabilmente perché la LVEF è rimasta entro i limiti normali nella maggioranza dei casi e non è stato accompagnata da altri reperti di disfunzione sistolica.

Solo pochi pazienti hanno raggiunto valori assoluti di LVEF <50%. Tuttavia, anche in questi pazienti non abbiamo osservato una significativa compromissione della contrazione della parete ventricolare o segni di cardiotossicità in corso, per cui il farmaco non è stato interrotto».

Si sottolinea inoltre che nessuno dei pazienti ha sperimentato sintomi suggestivi di insufficienza cardiaca iniziale. Al contrario la LVEF è significativamente aumentata negli ultimi sei mesi (pur restando inferiore rispetto al basale), e anche la frazione di accorciamento – indicativa di una più vigorosa contrazione parietale – è aumentata in modo significativo.

Gli autori dello studio ipotizzano che i risultati ottenuti non sono la conseguenza di cardiotossicità ma, più probabilmente, causati da una depressa contrattilità indotta dalle interazioni di fingolimod con i recettori SP1 sui miociti ventricolari. «Ciò» sostengono «sembra verificarsi durante i primi mesi di trattamento e non progredire, tendendo a essere parzialmente compensato dopo 12 mesi».

Le conclusioni relative agli effetti cardiaci a più lungo termine di fingolimod aggiungono a quanto già noto dati sul carattere transitorio della riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa che si verifica all'inizio della terapia con fingolimod, e possono, quindi, contribuire a garantire una più appropriata prescrizione dei farmaci per i pazienti affetti da SM.

«Il declino della funzione sistolica LV in tutti i nostri pazienti era asintomatico, confermando così l’accettabile profilo di sicurezza cardiaca del trattamento con una dose unica giornaliera di 0,5 mg già verificato in precedenti studi clinici» puntualizzano. «Tuttavia, alcune condizioni cliniche possono mettere singoli soggetti a maggiore rischio di eventi avversi cardiovascolari, in particolare comorbilità cardiovascolari. È consigliabile quindi che i pazienti con una storia di malattia cardiaca siano valutati da un cardiologo prima di iniziare il trattamento con fingolimod e devono essere monitorati mediante ecocardiografia lungo tutto il periodo di trattamento».

Racca V, Di Rienza M, Cavarretta R, et al. Fingolimod effects on left ventricular function in multiple sclerosis. Mult Scler, 2015 Jun 3. [Epub ahead of print]
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