Pazienti affetti da sclerosi multipla (SM), trattati per 5 anni con 1,25 mg o 5 mg di fingolimod per os, hanno mostrato un basso tasso annualizzato di recidive (0,2 all’anno), una bassa attività alla risonanza magnetica (RM) e un modesto tasso di progressione di disabilità. Lo dimostrano i risultati, pubblicati sul Multiple Sclerosis Journal, dell’estensione di un trial di fase 2, in origine della durata di 6 mesi, randomizzato, controllato con placebo, in cui si sono impiegati dosaggi superiori a quello approvato (0,5 mg).

«Fingolimod, modulatore del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1PR), è stata la prima terapia modificante la malattia (disease-modifying therapy, DMT) per os approvata per il trattamento della SM recidivante ed è somministrata alla dose di 0,5 mg unum/die» ricorda il coordinatore dello studio, Guillermo Izquierdo, dell’Ospedale Virgen Macarena di Siviglia (Spagna). «Trial di fase 3 ne hanno già evidenziato la maggiore efficacia rispetto all’interferone beta-1a per via intramuscolare e al placebo».

Il primo paziente dello studio ha ricevuto la dose iniziale nel maggio 2003 e l’ultima visita prevista al 60° mese (M60) dell’ultimo paziente è avvenuta nel maggio del 2009. Il follow-up è ancora in corso e proseguirà fino al 2016 in un’ulteriore estensione del trial. «Nel prolungamento opzionale dello studio in doppio cieco» affermano Izquierdo e colleghi «i pazienti assegnati al placebo sono stati randomizzati a fingolimod 1,25 o 5,0 mg unum/die, mentre i soggetti in trattamento fin dall’inizio con fingolimod hanno proseguito con il medesimo dosaggio».

Tra M15 e M24, i pazienti che ricevevano 5,0 mg di fingolimod sono stati trasferiti (switch), in cieco, alla dose da 1,25 mg, allo scopo di effettuare una valutazione del rapporto rischio/beneficio. Dopo M60, il dosaggio è stato ulteriormente ridotto a 0,5 mg sulla base dei risultati di studi di fase 3. Sono state previste visite trimestrali fino a M60 e sono stati presi in considerazione come outcomes clinici il tasso di recidiva annualizzato (AAR), il tempo alla prima recidiva, la proporzione di pazienti liberi da recidiva, e la progressione della disabilità confermata a 6 mesi.

Sono stati inoltre effettuati esami di RM cerebrale ogni mese fino a M6 e, in seguito, a M12, M18, M24, M36, M48 e M60. I parametri analizzati sono stati il numero di pazienti liberi da attività RM di malattia e la modificazione percentuale media del volume cerebrale (utilizzando la valutazione strutturale dell’immagine mediante il metodo SIENA di normalizzazione dell’atrofia). Sono state infine effettuate valutazioni di sicurezza ogni 3 mesi.

Su 281 pazienti reclutati, 250 sono entrati nell’estensione dello studio e 140 (49,8%) hanno completato il trial a M60. Le principali cause di cessazione sono stati gli eventi avversi (19,9%) e il rifiuto al consenso informato (14,6%). Complessivamente si è registrato un basso valore aggregato di AAR (M0-M60) lungo l’intera fase dello studio. I soggetti passati a fingolimod hanno mostrato una riduzione di due terzi dell’AAR entro 6 mesi dallo switch ma hanno evidenziato un AAR leggermente superiore rispetto ai pazienti trattati in modo continuativo con fingolimod.

Lungo l’intero studio, il rischio di recidiva è apparso ridotto, in particolare nei pazienti trattati sempre con fingolimod (liberi da recidiva nel 61%-68% dei casi), rispetto ai pazienti passati a fingolimod dal placebo (51%). La stima Kaplan-Meyer della quota di pazienti liberi da progressione della disabilità (M0-M60) è compresa tra il 60% e il 71%. Anche la proporzione di pazienti senza lesioni T2 o captanti gadolinio è risultata superiore nei pazienti trattati sempre con fingolimod rispetto ai placebo a M6 ma i valori sono diventati sovrapponibili dopo lo switch fino a M60. La riduzione media del volume cerebrale (2,32%) è pure apparsa paragonabile tra i 2 gruppi.

I più frequenti eventi avversi (>10%) sono stati nasofaringite, cefalea e influenza. Sul totale, il 21% dei pazienti ha avuto eventi avversi, quali bradicardia all’inizio del trattamento, edema maculare, aumento delle transaminasi, linfopenia (principali cause di discontinuazione).

«Questi risultati» affermano gli autori «dimostrano che il trattamento con fingolimod a 5 anni si associa a tassi persistentemente bassi di attività RM e clinica, in linea con quanto rilevato nella fase controllata con placebo di 6 mesi. Il tasso di recidive è rimasto basso, circa 0,2 all’anno per 5 anni di terapia continuativa, e un numero maggiore in terapia continuativa con fingolimod è rimasto libero da recidive dopo 60 mesi rispetto al gruppo proveniente dal placebo».

«Dopo tale switch» proseguono «si è notata una riduzione dell’attività di malattia entro i primi 6 mesi e ciò si è mantenuto per il resto dello studio». Il trattamento inoltre è apparso ben tollerato e il profilo di sicurezza in linea con quanto già riportato nei precedenti studi.

Arturo Zenorini

Izquierdo G, O’Connor P, Montalban X, et al. Five-year results from a phase 2 study of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. Mult Scler, 2013 Nov 30. [Epub ahead of print]
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