SM, confronto italiano real-world tra fingolimod e dimetilfumarato. Sostanziale paritÓ per stato NEDA-3

In un recente studio pubblicato su "Neurology" - che ha coinvolto 7 strutture di riferimento del Centro Italia - Ŕ stato effettuato per la prima volta un confronto diretto "real-world" tra fingolimod (FNG) e dimetil fumarato a rilascio ritardato (DMF), farmaci orali approvati per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (RRSM).

In un recente studio pubblicato su “Neurology” – che ha coinvolto 7 strutture di riferimento del Centro Italia – è stato effettuato per la prima volta un confronto diretto “real-world” tra fingolimod (FNG) e dimetil fumarato a rilascio ritardato (DMF), farmaci orali approvati per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (RRSM).

Non sono state trovate differenze significative in relazione allo stato NEDA-3 (No Activity Disease Evidence-3), mentre le analisi per sottogruppi suggeriscono la superiorità di FNG rispetto a DMF nei pazienti che effettuano uno “switch” da farmaci auto-iniettabili.

Le ragioni cliniche dello studio post-marketing
L’FNG e il DMF sono stati approvati sulla base di ampi studi clinici randomizzati (RCT) che dimostrano la loro efficacia nel ridurre il tasso di recidiva, peggioramento della disabilità e attività alla risonanza magnetica (RM) rispetto al placebo, ricordano gli autori, coordinati da Luca Prosperini, del Dipartimento di Neuroscienze dell’Ospedale San Camillo Forlanini di Roma.

«Nonostante l’FNG e il DMF siano approvati dall'Agenzia europea per i medicinali per indicazioni diverse, nella pratica clinica, entrambi i farmaci sono prescritti come primo e secondo trattamento» scrivono i ricercatori.

«Pertanto, un confronto della loro efficacia nel mondo reale è giustificato. Confronti indiretti basati su dati da RCT pilota hanno fornito risultati contrastanti. I dati del mondo reale sui confronti diretti, sebbene scarsi, suggeriscono un'efficacia comparabile di FNG e DMF in termini di attività clinica e che l'FNG è meglio tollerato rispetto a DMF» proseguono Prosperini e colleghi.

«Tuttavia, nessuno studio post-marketing finora ha indagato quale dei due farmaci è più efficace nel raggiungere lo stato NEDA-3, definito come assenza di recidive, peggioramento della disabilità e attività RM» scrivono. A tale scopo, gli autori hanno inteso confrontare direttamente l'efficacia di FNG e DMF in un'ampia coorte di pazienti italiani affetti da RRSM utilizzando lo stato NEDA-3 come misura di esito principale.

Coinvolti 7 centri terziari nel centro della penisola
Si è trattato di uno studio indipendente, multicentrico, post-marketing. Sono stati analizzati retrospettivamente i dati dei pazienti affetti da RRMS che frequentavano regolarmente 7 ambulatori terziari di sclerosi multipla (SM) nell'Italia centrale.

Tali centri, ubicati nella maggior parte dei casi a Roma, sono:
  • l’Ospedale S. Andrea 
  • l’Ospedale S. Camillo-Forlanini
  • il Policlinico Umberto I 
  • il Policlinico "A. Gemelli"
  • il Policlinico Tor Vergata
  • l’Ospedale S. Filippo Neri
  • l’IRCCS Neuromed di Pozzilli (Isernia).
I dati clinici e di RM sono stati raccolti in modo prospettico da ciascun centro SM seguendo il piano di monitoraggio dei farmaci locali e le linee guida ospedaliere e quindi archiviati in un database elettronico realizzato ad hoc per questo studio.

«Abbiamo preso in considerazione i dati di pazienti con RRMS che hanno iniziato l’FNG o il DMF come primo trattamento (naive) o che sono passati al trattamento orale proveniendo da farmaci autoiniettabili (switchers), e in particolare da interferone beta o glatiramer acetato» spiegano gli autori.

I pazienti inclusi avevano avuto almeno 1 ricaduta nell'anno prima di iniziare l'FNG o il DMF; non avevano avuto precedenti esposizioni a immunosoppressori, anticorpi monoclonali o farmaci che modificano la malattia orale né erano stati sottoposti a una RM cerebrale entro 1 mese dall'inizio del trattamento con FNG o DMF. Inoltre, dovevano avere una persistenza minima di 3 mesi di terapia con DMF o FNG.

«La persistenza minima di trattamento su 3 mesi è stata decisa sulla base di uno studio di fase 2b che ha mostrato come la riduzione dell'attività della lesione gadolinio (Gd) captante diventi statisticamente significativa dopo 12 settimane dall'inizio del trattamento con DMF» spiega il gruppo di esperti coordinato da Prosperini. «Inoltre, altri dati reali post-marketing hanno adottato una soglia di 3 mesi come tempo minimo di follow-up per confrontare i diversi farmaci con pazienti affetti da RRSM».

Analisi mediante Propensity Score Matching
È stato eseguito un abbinamento (matching) quanto più prossimo o vicino al punteggio di propensione (PS) per selezionare pazienti con caratteristiche di base omogenee.
Il Propensity Score Matching (PSM) riduce i potenziali fattori di confondimento e ha lo scopo di approssimare trial clinici randomizzati utilizzando pool di pazienti provenienti da set di dati separati e trovando un gruppo simile di soggetti che possa essere confrontato l’uno con l’altro.

La censura a coppie (che si attua quando il valore di una misurazione o di un'osservazione è solo parzialmente nota) è stata adottata per regolare la differenza nella lunghezza del follow-up tra i 2 gruppi di trattamento. I confronti sono stati poi condotti in campioni abbinati mediante modelli di Cox (stratificati per centro) con NEDA-3 come risultato principale. Il NEDA-3, come già accennato, è stato definito come “nessuna recidiva, nessun peggioramento della disabilità e nessuna attività RM”.

Parità tra i naive, fingolimod superiore tra gli “switchers”
«Complessivamente, 483 e 456 pazienti eleggibili per l'analisi avevano iniziato il trattamento, rispettivamente, con FNG e DMF. La procedura MPS ha mantenuto un totale di 550 pazienti (275 per gruppo)» riportano gli autori.

Dopo un follow-up mediano in corso di studio di 18 mesi, le proporzioni dei pazienti con stato NEDA-3 erano simili (FNG 73%, DMF 70%; hazard ratio [HR] 0,74; p = 0,078). Le analisi per sottogruppi hanno mostrato un'efficacia comparabile dei due farmaci nei soggetti naive (n = 170; HR 1,15; p = 0,689), mentre l’FNG era superiore al DMF nel raggiungimento dello stato NEDA-3 tra gli switchers (n = 380; HR 0,57; p = 0,007).

«La scoperta principale del nostro studio è che la probabilità a breve termine (follow-up medio di 18 mesi) di NEDA-3 (circa 70%) era simile per i pazienti che assumevano FNG e DMF. Tuttavia, l'analisi di sopravvivenza PSM ha rivelato un effetto a favore di FNG rispetto a DMF (HR 0,74) sullo stato di NEDA-3» sottolineano i ricercatori.

I profili di sicurezza e tollerabilità dei 2 farmaci differivano considerevolmente, portando a un tasso di sospensione prematura del trattamento pari al 3% e al 6%, rispettivamente nei gruppi FNG e DMF; un dato, quest’ultimo, confermato in un confronto real-world effettuato in due centri statunitensi e pubblicato poco dopo questa ricerca italiana su “Neurology Clinical Practice” (leggi).

Il nostro studio, concludono Prosperini e colleghi, «fornisce prove di Classe IV che, per i pazienti con RRSM, DMF e FNG hanno un'efficacia comparabile nei pazienti naive al trattamento e che l'FNG è superiore al DMF nei pazienti switchers, ossia in coloro che passano al farmaco orale da farmaci auto-iniettabili».

Giorgio Ottone

Prosperini L, Lucchini M, Haggiag S, et al. Fingolimod vs dimethyl fumarate in multiple sclerosis: A real-world propensity score-matched study. Neurology. 2018 Jul 10;91(2):e153-e161. doi: 10.1212/WNL.0000000000005772.
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