SM, conta linfocitaria e BMI primi biomarker di risposta al DMF. Studio real life dell'UniversitÓ di Bari

L'indice di massa corporea (BMI) e la conta dei linfociti (LC) possono essere i primi biomarcatori in grado di predire la risposta al trattamento al dimetilfumarato (DMF) in pazienti con sclerosi multipla recidivante (RSM). ╚ quanto deriva dall'esperienza real life di ricercatori italiani - riportata su "Frontiers in Immunology" - maturata nella gestione di oltre trecento pazienti sottoposti tra il 2014 e il 2106 all'inizio del trattamento con DMF nel Centro per la Sclerosi Multipla dell'UniversitÓ "Aldo Moro" di Bari.

L’indice di massa corporea (BMI) e la conta dei linfociti (LC) possono essere i primi biomarcatori in grado di predire la risposta al trattamento al dimetilfumarato (DMF) in pazienti con sclerosi multipla recidivante (RSM). È quanto deriva dall’esperienza real life di ricercatori italiani – riportata su “Frontiers in Immunology” – maturata nella gestione di oltre trecento pazienti sottoposti tra il 2014 e il 2106 all’inizio del trattamento con DMF nel Centro per la Sclerosi Multipla dell’Università “Aldo Moro” di Bari.

«Nei pazienti con RMS trattati con farmaci modificanti la malattia (DMD), sono disponibili pochi dati relativi ai biomarcatori della risposta al trattamento» premettono gli autori, guidati da Damiano Paolicelli, del Dipartimento di Scienze Mediche di Base, Neuroscienza e Organi di Senso presso l’A.O.U. Policlinico di Bari e docente di Neurologia all’Università “Aldo Moro” di Bari.

Tra i più recenti DMD vi è il DMF che, ricordano i ricercatori, «ha dimostrato di ridurre il tasso di recidiva annualizzato (ARR) di circa il 50% e di diminuire il numero di lesioni iperintense T2 nuove o ingrandite, nuove lesioni ipointense T1 e lesioni gadolinio-captanti (Gd+)».

La riduzione dei globuli bianchi
«Sebbene il suo meccanismo d’azione non sia pienamente spiegato, il DMF ha dimostrato di poter ridurre la conta dei globuli bianchi (WBC) e la conta assoluta dei linfociti (LC) di circa il 30% rispetto al basale entro il primo anno di trattamento» aggiungono.

Dei pazienti trattati per almeno 6 mesi, il 2,2% ha sperimentato LC < 500 mm3 [linfopenia di grado 3, secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events -CTCAE- vs. 4.0] persistente per almeno 6 mesi. Tuttavia, scrivono gli autori, le implicazioni cliniche della leucopenia e della linfopenia indotte dal DMF sulla risposta al trattamento non sono state ancora completamente comprese.

La neuroprotezione tramite l’induzione di Nrf2 e l’influsso del peso corporeo
«Oltre ad agire attraverso l'immunomodulazione di varie cellule, il DMF sembra agire anche attraverso la neuroprotezione poiché induce l’Nrf2 (fattore nucleare 2 eritroide 2-correlato)» aggiungono Paolicelli e colleghi.

«È stato dimostrato che l'attività di Nrf2 è ridotta nel diabete e che il peso corporeo può modificare la sua attività» spiegano. «Negli ultimi anni, diversi studi hanno studiato il ruolo del BMI nella patogenesi delle malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla (SM). In particolare, «è stato dimostrato che l'obesità può peggiorare il decorso della malattia in diverse malattie autoimmuni e gli studi hanno riportato un'associazione positiva tra BMI e disabilità nei pazienti con SM».

Sebbene questa evidenza supporti il ruolo dell'obesità come fattore di rischio per la SM e la sua progressione, così come i potenziali effetti del BMI sulla risposta al trattamento non sono stati ancora pienamente compresi, sottolineano i ricercatori.

Alla ricerca di fattori predittivi di responsività al DMD
«Il nostro lavoro» affermano «ha cercato di valutare il valore predittivo di LC e BMI per la risposta al trattamento in una coorte reale di pazienti con RMS trattati con DMF».

«A tal fine» proseguono «abbiamo valutato il profilo temporale di WBC e LC durante il primo anno di trattamento e , inoltre, correlato le variabili cliniche e di risonanza magnetica (MRI) (lesioni T1 Gd +, lesioni T2 nuove o ingrandite) con il BMI e con la variazione di WBC e LC al fine di identificare potenziali biomarcatori di risposta al trattamento».

In totale, 456 pazienti hanno iniziato il trattamento con DMF al Centro per la Sclerosi Multipla dell’Università di Bari tra il 2014 e il 2016. In questa analisi osservazionale Paolicelli e colleghi hanno incluso 338 pazienti - con diagnosi di RMS secondo i criteri di McDonald e Polman –che avevano raggiunto almeno 1 anno di follow-up.

I ricercatori hanno raccolto dati clinici e demografici all'inizio del trattamento con DMF (T0) e valutato WBC e LC a T0 e a 3 (T3), 6 (T6), 9 (T9) e 12 (T12) mesi. Al fine di valutare l’attività clinica a 12 mesi sono state registrate lesioni Gd +, nuove lesioni T2 e recidive entro il primo anno di trattamento (T12).

Un'analisi di correlazione è stata eseguita per mettere in relazione WBC, LC e BMI con le risposte cliniche e radiologiche. «Abbiamo valutato se BMI o LC possono predire la risposta al trattamento utilizzando modelli di regressione logistica multivariata a ogni follow-up» specificano i ricercatori.

Due misure di facile rilevazione per un trattamento personalizzato
La coorte è stata seguita per un periodo medio di 19,8 +/- 6,8 mesi. Il BMI medio al basale era 24,19 +/- 4,48. I modelli multivariati hanno fornito (come fattori predittivi per le lesioni Gd+ a T12) LC a T3 (odds ratio [OR] = 1,003, IC 95% = 1,00-1,07; p = 0.046) e BMI basale (OR = 0,71, IC 95% = 0,52-0,98; p = 0,037).

I fattori predittivi per nuove lesioni T2 a T12 sono risultati LC a T3 (OR = 1,01, IC 95% = 1,00-1,95; p = 0,005) e BMI basale (OR = 0,99, IC 95% = 0,98-1,00; p = 0,026). Pertanto, «nella nostra esperienza di vita reale, il BMI e la LC possono essere i primi biomarcatori a prevedere la risposta al trattamento durante il trattamento con DMF» scrivono gli autori.

«Chiarire il significato della linfopenia indotta da DMF potrebbe essere importante per le decisioni cliniche, tra le quali la frequenza del monitoraggio e la possibilità di predire sia l'attività clinica sia di MRI» aggiungono.

«Ciò diventa una prospettiva ancora più interessante quando si considera che i cambiamenti nella LC possono essere rilevati dal terzo mese di trattamento e potrebbero quindi offrire la possibilità di formulare una previsione anticipata di una possibile risposta subottimale» fanno notare.

«Inoltre, l'uso di una caratteristica basale facilmente rilevabile come il BMI potrebbe consentire una migliore caratterizzazione dei pazienti per un trattamento personalizzato» concludono Paolicelli e colleghi.

Arturo Zenorini

Manni A, Iaffaldano A, Lucisano G, et al. Lymphocyte Count and Body Mass Index as Biomarkers of Early Treatment Response in a Multiple Sclerosis Dimethyl Fumarate-Treated Cohort. Front Immunol, 2019;10:1343. doi: 10.3389/fimmu.2019.01343.
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