SM, dal MoAb GnbAC1 anti-proteina retrovirale endogena umana incoraggianti dati finali di fase 2

Alcuni riscontri interessanti per il trattamento della sclerosi multipla (SM) sono emersi dai risultati finali dello studio CHANGE-MS di fase 2, condotto con l'anticorpo monoclonale sperimentale GnbAC1 diretto a una proteina retrovirale umana che si ritiene abbia un ruolo nello sviluppo della patologia. I dati sono stati presentati a Berlino, durante il 35° ECTRIMS (Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis).

Alcuni riscontri interessanti per il trattamento della sclerosi multipla (SM) sono emersi dai risultati finali dello studio CHANGE-MS di fase 2, condotto con l’anticorpo monoclonale sperimentale GnbAC1 diretto a una proteina retrovirale umana che si ritiene abbia un ruolo nello sviluppo della patologia. I dati sono stati presentati a Berlino, durante il 35° ECTRIMS (Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis). 

Attività antinfiammatoria modesta ma positivi riscontri RM sulla progressione di malattia
Anche se il farmaco non sembra avere molta attività antinfiammatoria, ci sono stati benefici consistenti su altre misure di risonanza magnetica (RM) relativi alla progressione della malattia e si sono osservati effetti anti-neurodegenerativi in pazienti con malattia non attiva.

«Questo è un piccolo studio, quindi dobbiamo essere cauti, ma diversi marcatori stanno mostrando qualche miglioramento» ha detto Frederik Barkhof dell’University College di Londra, che ha presentato gli ultimi dati.

«L'attività antinfiammatoria è molto modesta, quindi non sarà ulteriormente sviluppato come agente antinfiammatorio nella SM, ma questi risultati suggeriscono che potrebbe essere considerato per un ulteriore sviluppo come neuroprotettivo, forse in popolazioni con SM progressiva» ha aggiunto.

Il ruolo patogeno della superficie del capside di HERV-W
I retrovirus endogeni umani (HERV) sono presenti in forma latente nel genoma umano. Nei pazienti con SM, un particolare retrovirus - HERV-W (formalmente noto come retrovirus endogeno associato a SM) - sembra essere attivato da fattori ambientali e produce una proteina patogena di superficie del capside.

Studi sperimentali hanno suggerito che questa proteina patogena dell'involucro virale potrebbe contribuire al processo patologico della SM provocando l'attivazione dei macrofagi proinfiammatori e inibendo la rimielinizzazione dei neuroni.

L'anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato GNbAC1 si lega alla proteina dell’involucro HERV-W e ha mostrato attività inibitoria contro la patogenicità mediata da HERV-W, sia in vitro che in modelli animali di SM.

Nello studio CHANGE-MS inclusi 270 pazienti con RRSM
Lo studio CHANGE-MS di fase 2 ha randomizzato 270 pazienti con SM recidivante remittente (RRSM) a ricevere GNbAC1 (a dosi di 6, 12 o 18 mg/kg) o placebo tramite infusione endovenosa mensile per 24 settimane. I pazienti che hanno ricevuto placebo sono stati quindi assegnati in modo casuale a ricevere una delle tre dosi di GNbAC1. Tutti i pazienti sono stati seguiti per altre 24 settimane.

I risultati primari, presentati alla riunione ECTRIMS dello scorso anno a Parigi (leggi), non avevano mostrato un effetto significativo di GnbAC1 sull'endpoint primario, che era il numero di lesioni gadolinio-captanti viste su scansioni mensili di RM cerebrale da 12 a 24 settimane rispetto al placebo.

Più efficace al dosaggio più alto, secondo un’analisi post hoc
Tuttavia, un'analisi post hoc ha suggerito che l'anticorpo può avere un effetto antinfiammatorio nei pazienti con SM attiva se utilizzato alla più alta (18 mg/kg) delle tre dosi testate alla settimana 24. Inoltre, alla stessa dose, è stato osservato un effetto "promettente" sulla rimielinizzazione.

I risultati a 48 settimane, presentati per l’appunto alla riunione ECTRIMS di quest'anno, hanno mostrato una riduzione non significativa delle nuove lesioni T2 nel gruppo GnbAC1 originale a più alte dosi rispetto al gruppo originale che ha ricevuto placebo (media = 3,83 vs 4,49; P = 0,880), ma c'è stata una significativa riduzione del 63% nei nuovi buchi neri T1 (media = 0,28 vs 0,75; P = 0,014).

Inoltre, nel gruppo con il dosaggio più elevato, si è verificata una riduzione di perdita nel sistema nervoso centrale rispetto al gruppo originale che aveva ricevuto il placebo. Questo è stato «particolarmente evidente» a livello del talamo, secondo Barkhof.


Regione Dose 18 mg/kg Placebo
originale
Riduzione
relativa
Valore p
per dose risposta
Talamo -0,36 -1,27 72% 0,014
Corteccia
cerebrale
-0,41 -0,59 31% 0,045
Cervello
intero
-0,42 -0,59 29% 0,079


C'era anche un miglioramento nel rapporto di trasferimento della magnetizzazione (un indicatore RM di una possibile prognosi migliore) nella sostanza bianca apparente normale e nella corteccia cerebrale nel gruppo con la dose più alta. Non sono stati riscontrati problemi gravi in termini di sicurezza o tollerabilità.

«Questi risultati dovrebbero consentire studi futuri con dosi maggiori di GnbAC1 e/o in combinazione con altre terapie modificanti la malattia in popolazioni con SM progressiva non attiva», ha concluso Barkhof.

G.O.

34th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2018. Abstract 143. Berlin, 2018.