SM, dalle catene leggere del neurofilamento nel sangue test predittivo di risposta alla farmacoterapia

Neurologia

Un esame del sangue per monitorare l'effetto del trattamento dei farmaci nella sclerosi multipla (SM) sta facendo registrare buoni progressi, con i dati pił recenti che mostrano la sua correlazione con le lesioni della SM, il numero delle recidive, la perdita di volume del cervello e la progressione della disabilitą. Il test - frutto di uno studio presentato a Parigi nel corso del recente ECTRIMS/ACTRIMS 2017 - si basa sulla misurazione dei livelli ematici di proteine strutturali neuronali note come catene leggere del neurofilamento (NfL).

Un esame del sangue per monitorare l'effetto del trattamento dei farmaci nella sclerosi multipla (SM) sta facendo registrare buoni progressi, con i dati più recenti che mostrano la sua correlazione con le lesioni della SM, il numero delle recidive, la perdita di volume del cervello e la progressione della disabilità. Il test – frutto di uno studio presentato a Parigi nel corso del recente ECTRIMS/ACTRIMS 2017 – si basa sulla misurazione dei livelli ematici di proteine strutturali neuronali note come catene leggere del neurofilamento (NfL).

In precedenza era stato suggerito che i livelli ematici di queste NfL potessero essere un promettente biomarcatore di perdita neuroassonale nella SM e quest’ultimo studio suggerisce che tali livelli correlano bene con i marcatori di progressione della malattia. Il neurofilamento - si ricorda - è una struttura citoscheletrica caratteristica dei neuroni di cui costituisce l'architettura neurofibrillare di sostegno. Dal diametro 8-10 nm, è costituito da un elevato numero di filamenti intermedi e si trova principalmente nell’assone.

«Il nostro studio ha la novità di confrontare i pazienti trattati con placebo a pazienti trattati con un farmaco attivo [fingolimod] in un contesto randomizzato, dimostrando che le NfL nel sangue sono in grado di rilevare un effetto del trattamento» ha affermato, nella sua presentazione, Maria Pia Sormani, del Dipartimento di Scienze della Salute (DISSAL) dell’Università di Genova.

«Questo è molto importante per convalidare le NfL come misura sensibile per monitorare l'efficacia dei farmaci in questa patologia» ha aggiunto. «I nostri risultati mostrano che le NfL possono essere utilizzate come endpoint per valutare negli studi clinici gli effetti del trattamento della SM su entrambi gli aspetti infiammatori e degenerativi».

Un’analisi basata sui dati provenienti dallo studio FREEDOM
Più in dettaglio, Sormani e colleghi hanno analizzato campioni di sangue prelevati nel corso dello studio FREEDOMS condotto con fingolimod nella SM recidivante-remittente (SMRR) per valutare come i livelli delle NfL fossero correlate ad altre misure di progressione della malattia, comprese – come accennato in apertura - la formazione di lesioni alla risonanza magnetica (RM) pesate in T2, l’attività in termini di recidive, la perdita di volume cerebrale e la progressione della disabilità.

Per questo studio, i ricercatori hanno analizzato i dati di tutti i pazienti arruolati nello studio FREEDOMS che avevano fornito il proprio consenso per l'analisi esplorativa del biomarcatore e hanno effettuato una valutazione delle NfL al 6 ° mese (n = 258; placebo: 117, fingolimod 0,5 mg: 141). I risultati hanno mostrato che i livelli delle NfL nel sangue al basale erano simili nei due gruppi; i livelli mediani erano di 26 pg/mL nel gruppo placebo e di 28 pg/mL nel gruppo fingolimod. Dopo 6 mesi di trattamento, però, i livelli erano significativamente più bassi nel gruppo fingolimod: sono rimasti a 26 pg/mL nel gruppo placebo mentre sono caduti a 18 pg/ml nei pazienti trattati (P <0,001).

Non solo. Le NfL a 6 mesi erano correlate a misure di attività e gravità di malattia a 2 anni. Queste comprendevano il numero di lesioni T2 (r = 0,46; P <0,001), il numero di recidive (r = 0,25; P <0,001), la perdita di volume del cervello (r = -0,41; P <0,001) e la progressione della disabilità confermata a 6 mesi ( hazard ratio: 1,7; P = 0,02). Più precisamente, i ricercatori hanno scoperto che fingolimod riduceva significativamente i livelli delle NfL nel sangue rispetto al placebo a 6 mesi e che i livelli delle NfL a 6 mesi erano correlate alle misure standard di attività e gravità della malattia dopo 2 anni.

In particolare l'effetto percentuale del trattamento sui livelli delle NfL nel sangue a 6 mesi (30%) ha identificato un effetto simile del trattamento con fingolimod sul numero di recidive a 2 anni in termini di lesioni T2 alla RM (39%) e correlava meglio con l'effetto del trattamento con fingolimod sulla perdita di volume cerebrale a 2 anni (58%).

Tecnica da perfezionare con prospettive di ulteriori applicazioni nella gestione del paziente
L'uso routinario delle NfL per monitorare i pazienti nella pratica clinica necessita di ulteriori ricerche, ha specificato Sormani. «La standardizzazione della tecnica è un primo requisito per avere valori di riferimento che possano essere interpretati da tutti». Ritengo che sarà un test molto utile per integrare le informazioni provenienti dalla RM – ha aggiunto - ma non penso che sostituirà questa tecnica di imaging che offre un quadro morfologico e funzionale del cervello. «Inizialmente» ha dichiarato «le NfL saranno usate come strumento di screening rapido e semplice per valutare l'attività di nuovi farmaci».

La scienziata ha inoltre fatto notare che un grande vantaggio delle NfL consiste nel fatto che queste possono essere valutate retrospettivamente. «Abbiamo una grande quantità di dati di trial clinici che possono essere rianalizzati se i campioni di sangue sono stati correttamente conservati» ha detto. «Spero che le aziende farmaceutiche faranno del loro meglio per rivalutare questi dati preziosi, dai quali possiamo ottenere informazioni molto rilevanti sui livelli delle NfL e sulle loro relazioni con altre variabili cliniche».

I risultati sono stati accolti con molto interesse dagli esperti presenti al meeting, tra i quali Jeffrey Cohen, della Cleveland Clinic Foundation, in Ohio. «Lo studio dimostra che questo biomarker riflette gli effetti benefici del trattamento farmacologico e sta iniziando a essere usato come misura dell'effetto del farmaco nei nuovi studi clinici. Credo che finirà per essere utilizzato anche in clinica per monitorare l'attività della malattia» ha detto. Inoltre, ha ipotizzato Cohen, disporre di un marcatore di attività della malattia come le NfL, agevoli da misurare mediante un semplice prelievo di sangue, potrebbe aiutare a personalizzare gli approcci terapeutici.

In questo momento, ha chiarito, abbiamo un approccio al trattamento con un’unica taglia, per così dire, ma l'obiettivo è quello di instaurare una terapia ‘su misura’ in modo che i pazienti con una forma più aggressiva ricevano le terapie più efficaci in fase iniziale. «Per fare questo, abbiamo bisogno di monitorare regolarmente l'attività della malattia. In tal senso avere un esame del sangue che rifletta la progressione della malattia permetterà di farlo molto più facilmente» ha concluso.

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Sormani MP. Blood NfL as a potential endpoint in Phase 2 clinical studies in relapsing-remitting multiple sclerosis. 7th Joint European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis-Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS-ACTRIMS) 2017. Abstract 277. Presented October 28, 2017.
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