SM, diroximel fumarato in fase 3 si dimostra efficace e con ridotti effetti avversi gastrointestinali

Il farmaco sperimentale diroximel fumarato ha ridotto l'attività della malattia nei pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente di nuova diagnosi e in pazienti precedentemente trattati con interferoni o con glatiramer acetato. Lo dimostrano i risultati intermedi dello studio di fase 3 "EVOLVE-MS- 1", presentati a Seattle nel corso del meeting annuale del Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CSMC 2019).

Il farmaco sperimentale diroximel fumarato ha ridotto l'attività della malattia nei pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente di nuova diagnosi e in pazienti precedentemente trattati con interferoni o con glatiramer acetato. Lo dimostrano i risultati intermedi dello studio di fase 3 “EVOLVE-MS- 1”, presentati a Seattle nel corso del meeting annuale del Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CSMC 2019).

Inoltre, gli eventi avversi gastrointestinali (GI) con diroximel fumarato sono stati lievi o moderati e hanno portato all'interruzione del trattamento in meno dell’1% dei pazienti, ha detto Sibyl Wray, MD, dell’Hope Neurology Sclerosis Center di Knoxville (Tennessee).

Diverso profilo di tollerabilità rispetto al dimetil fumarato
Il diroximel fumarato è un nuovo farmaco fumarato orale progettato per convertirsi rapidamente in monometilfumarato (MMF) nell’organismo. Ciò potrebbe conferire al farmaco un diverso profilo di tollerabilità GI rispetto al dimetilfumarato, che è stato approvato da FDA, EMA e AIFA per trattare forme di SM recidivanti-remittenti.

Se in effetti i dati dimostrano l'efficacia negli studi di fase III, questo nuovo fumarato dovrebbe offrire un'alternativa aggiuntiva per trattare la SM. Presumibilmente, dovrebbe essere simile in termini di efficacia alle dosi di dimetilfumarato che producono quantità simili di MMF dopo il metabolismo in vivo.

In uno sforzo collaborativo con Biogen, l’azienda produttrice Alkermes ha richiesto l'approvazione di diroximel fumarato nell'ambito del percorso “505 (b)(2)” che include farmaci che non sono entità molecolari completamente nuove, facendo riferimento alla precedente ricerca condotta da Biogen per il dimetilfumarato.

1) EVOLVE-MS-1: il disegno della sperimentazione e i risultati
EVOLVE-MS-1 è uno studio di sicurezza in corso, a braccio singolo, in aperto, della durata di 2 anni, che prevede di arruolare circa 1.000 pazienti. I dati presentati al meeting CMSC sono provvisori e relativi a 696 pazienti trattati per una media di circa un anno. I partecipanti avevano un'età compresa tra 18 e 65 anni, una diagnosi confermata di SM recidivante-remittente ed erano neurologicamente stabili senza alcuna evidenza di recidiva nei 30 giorni precedenti lo screening.

Gli arruolati hanno ricevuto diroximel fumarato alla dose di 462 mg due volte al giorno dopo un periodo di titolazione di una settimana. Complessivamente, l'incidenza di eventi avversi GI nei pazienti trattati con diroximel fumarato è stata del 30,9%. Gli eventi GI erano di gravità generalmente lieve (68%) o moderata (28%), si sono risolti nell'88,8% dei casi e hanno portato lo 0,7% dei pazienti all’interruzione del trattamento.

Inoltre, flushing ed eventi correlati al flushing sono stati riportati dal 44,3% dei pazienti dell’EVOLVE-MS-1. Si sono verificati per lo più nel primo mese di trattamento, si sono risolti nel 74,4% dei casi e hanno portato all’interruzione del trattamento meno dell’1% dei pazienti.

2 - EVOLVE-MS-1: analisi su pazienti naive o già trattati con IFN o glatiramer acetato
Un'analisi post hoc per sottogruppi ha esaminato l'efficacia in due gruppi: 82 pazienti di nuova diagnosi che erano naive a terapie modificanti la malattia (DMT) e 361 pazienti che in precedenza erano stati trattati con interferoni o glatiramer acetato in qualsiasi momento dopo la diagnosi. Complessivamente, il 17,1% dei pazienti di nuova diagnosi e il 19,4% dei pazienti precedentemente trattati hanno interrotto il trattamento con diroximel fumarato.

Nei pazienti di nuova diagnosi, il trattamento con diroximel fumarato ha portato a un tasso di recidiva annualizzato aggiustato di 0,19, corrispondente a una riduzione del rischio dell'83,3% rispetto ai 12 mesi prima dell'inizio dello studio. Alla settimana 48, l'87% di questi pazienti era libero da recidive. I punteggi medi della disabilità sono rimasti stabili nel primo anno. Il conteggio medio delle lesioni GD+ (gadolinium-enhancement) era di 2,2 al basale e 0,1 alla settimana 48.

Tra i pazienti che precedentemente avevano fatto uso di interferoni o glatiramer acetato, il trattamento con diroximel fumarato ha portato a un tasso di recidiva annualizzato aggiustato di 0,18, con un calo del rischio del 71,9% rispetto ai 12 mesi prima dell'inizio dello studio. Alla settimana 48, l'89% di questi pazienti era privo di recidive (rispetto al 51% nei 12 mesi prima dell'inizio dello studio) e i punteggi medi della disabilità erano stabili. La media delle lesioni Gd + era di 1,1 al basale e 0,4 alla settimana 48.

Una decisione della FDA circa diroximel fumarato è prevista per il quarto trimestre del 2019. Nello studio EVOLVE-MS-2 in corso, Alkermes e Biogen stanno anche confrontando il profilo di tollerabilità GI di dimexitil fumarato contro dimetilfumarato, con risultati attesi entro la fine dell'anno.

A.Z.

Wray S, et al. Tolerability of Diroximel Fumarate in Patients with Relapsing-Remitting MS: Analysis of Gastrointestinal and Flushing Events in the Phase 3 Evolve-MS-1 Study. CSMS 2019; Seattle (USA), 2019. Abstract DXT41.
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Gudesblatt M, et al. Efficacy of Diroximel Fumarate in Relapsing-Remitting MS Patients Who Are Newly Diagnosed or Previously Treated with Interferons or Glatiramer Acetate. CSMC 2019; Seattle (USA). Abstract DXT42.
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