L'accresciuta incidenza di significativi aumenti di livelli di anticorpi IgG contro il virus varicella-zoster (anti-VZV) in pazienti con sclerosi multipla (SM) trattati con natalizumab potrebbe indicare un’associazione del trattamento della SM con questo farmaco con un elevato rischio di una riattivazione subclinica del VZV e/o di nuovi episodi infettivi da VZV.

Rimane da determinare in più ampi studi prospettici se ciò sia predittivo di un aumentato rischio di herpes zoster o perfino di riattivazione sintomatica di altri virus neurotropi. È quanto emerso da uno studio tedesco, apparso online sul Multiple Sclerosis Journal.

«Tra le reazioni avverse gravi determinate da farmaci modificanti la malattia (DMD) in SM – quali interferone-beta (IFN-beta), glatiramer acetato, natalizumab, alemtuzumab, fingolimod, teriflunomide e dimetilfumarato – può essere inclusa una maggiore suscettibilità alla riattivazione degli herpesvirus neurotropi quali il VZV e il poliomavirus John Cunningham (JC)» ricordano gli autori, coordinati da Klaus Überia, dell’Istituto di virologia clinica e molecolare presso l’Universitätklinikum di Erlangen (Germania).

Natalizumab- si ricorda - è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 mirato alla trasmigrazione delle cellule immunitarie attive dal sangue periferico al sistema nervoso centrale (SNC) attraverso un blocco specifico della subunità 4 dell’integrina alfa4beta1 (VLA-4) sulla superficie di queste cellule. «Crescenti evidenze sottolineano un maggiore rischio di infezioni da herpes virus nei pazienti con SM trattati con i recenti DMD» affermano gli autori. «In linea teorica, il blocco della migrazione delle cellule T specifiche da parte dei DMD potrebbe ridurre il controllo del virus herpes simplex (HSV) e la riattivazione del VZV dai gangli delle radici spinali costantemente infette».
«Dato che la riattivazione sintomatica di questi virus sono eventi rari» proseguono i ricercatori «abbiamo assunto l'incidenza degli aumenti dei livelli delle IgG anti-VZV come potenziale marker di una maggiore suscettibilità alla riattivazione subclinica e sintomatica dei virus neurotropi».

I livelli delle IgG anti-VZV in campioni di siero appaiati sono stati misurati a intervalli di 6-8 mesi in pazienti affetti da SM trattati con natalizumab, in donatori sani di sangue e in soggetti infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV). L'incidenza di aumenti significativi dei livelli di IgG anti-VZV in pazienti con SM trattati con natalizumab si è attestato su 4,26 per 100 anni-persona: un valore che è risultato notevolmente superiore a quello dei donatori sani di sangue. La valutazione retrospettiva delle cartelle cliniche disponibili dei pazienti con aumento dei livelli di IgG anti-VZV non ha rivelato manifestazioni dell’herpes zoster (per esempio: fuoco di Sant'Antonio).

Il tasso osservato di sieropositività al VZV (97%-99%) era all’interno dei range precedentemente pubblicati. «Nei pazienti con SM trattati con natalizumab si è osservata un’incidenza notevolmente alta di aumenti significativi dei livelli di IgG anti-VZV: 4,26 casi per 100 anni-persona» riprendono i ricercatori. «Ciò apre la possibilità di confrontare l’incidenza di tali aumenti nei pazienti con SM trattati con differenti DMD, per valutare le potenziali differenze tra i vari regimi terapeutici».

Inoltre l’incidenza di significativi aumenti dei livelli di IgG anti-VZV è risultata almeno 9,3 volte superiore di quella di soggetti donatori sani di sangue abbinati per età e sesso, inducendo a pensare che nei pazienti con SM trattati con natalizumab il controllo immunitario di VZV è ridotto e il rischio di una sua riattivazione aumentato. «Se questa prospettata maggiore suscettibilità dei pazienti con SM trattati con natalizumab al VZV fosse confermata da ulteriori studi, ciò potrebbe avere conseguenze terapeutiche» sostengono gli autori «per esempio prevedendo la vaccinazione con VZV in caso di sieronegatività, così come è già raccomandata per il trattamento con fingolimod, o la profilassi con aciclovir, già raccomandata in caso di trattamento con alemtuzumab».

«In conclusione» riassumono Überia e collaboratori «i nostri dati retrospettivi si aggiungono alla crescente nozione che il trattamento della SM con natalizumab potrebbe associarsi a un elevato rischio di riattivazione/reinfezione da VZV. Il monitoraggio dei livelli delle IgG anti-VZV potrebbe essere uno strumento utile per stabilire e confrontare la suscettibilità alla riattivazione/reinfezione da VZV in differenti gruppi di pazienti, con maggiore sensibilità rispetto al monitoraggio delle infezioni sintomatiche da VZV. Ulteriori studi sono necessari per confermare l’attesa correlazione tra l’incidenza di aumenti significativi di IgG anti-VZV e il rischio di herpes zoster sintomatico».

Arturo Zenorini
Kohlmann R, Salmen A, Chan A, et al. Serological evidence of increased susceptibility to varicella-zoster virus reactivation or reinfection in natalizumab-treated patients with multiple sclerosis. Mult Scler, 2015 Mar 31. [Epub ahead of print]
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