Uno studio pubblicato online su Neurology dimostra che, nei pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (RRSM) che effettuano uno “switch” da natalizumab a fingolimod, periodi più brevi di washout (WO) di natalizumab sono associati a una minore attività di malattia alla risonanza magnetica (RM) rispetto a periodi di WO più prolungati.

In particolare, un inizio della terapia con fingolimod 8-12 settimane dopo la discontinuazione di natalizumab è associato a un rischio minore di riattivazione di malattia clinica e RM rispetto a un inizio dopo 16 settimane di WO.

Natalizumab è un antagonista dell'alfa-4 integrina usato nel trattamento della RRSM, ma il suo impiego può associarsi allo sviluppo di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), rara ma grave e a volte fatale infezione opportunistica cerebrale causata dal virus JC (JCV), risultato di una compromessa immunosorveglianza.

«Nei pazienti sieropositivi – con anticorpi anti-JCV (circa il 55% dei pazienti con sclerosi multipla) - il rischio di PML aumenta con la durata del trattamento con natalizumab e l'uso di precedenti immunosoppressori» ricordano gli autori, coordinati da Ludwig Kappos, del Dipartimento di Medicina, Ricerca Clinica e Biomedicina dell'Ospedale Universitario di Basilea (Svizzera). «La discontinuazione di natalizumab potrebbe però portare a un rapido ritorno di ricadute e allo sviluppo di lesioni RM a livelli precedenti al trattamento».

Fingolimod, al dosaggio di 0,5 mg, è un monotrattamento giornaliero per le forme recidivanti di sclerosi multipla, dotato di efficacia superiore alla terapia di prima linea (interferone-beta-1a) in termini di tasso di ricadute e outcome RM. «Analisi post hoc da uno studio osservazionale in aperto hanno dimostrato che fingolimod ha un benefico effetto sui tassi di recidiva nei pazienti che interrompono la terapia con natalizumab, suggerendo che fingolimod possa offrire un controllo della malattia dopo la discontinuazione del farmaco sospeso» affermano gli studiosi. «Questo studio in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli (TOFINGO) intende stabilire il momento ottimale per iniziare la terapia con fingolimod dopo la discontinuazione di natalizumab, in modo da evitare potenziali effetti pericolosi additivi sull'immunosorveglianza e continuare a mantenere il controllo della malattia».

Sono stati randomizzati pazienti con RRSM in proporzione 1: 1: 1 a 8, 12 o 16 settimane di WO seguito dal trattamento con fingolimod per 32 settimane dall'ultima infusione di natalizumab (LNI). Esami RM cerebrali sono stati eseguiti al basale e alle settimane 8, 12, 16, 20, e 24. Dei 142 pazienti arruolati e randomizzati, 112 (78,9%) hanno completato lo studio (8 settimane, n = 41/50, 12 settimane, n = 31/42, 16 settimane, n = 40/50). Il numero di lesioni attive alla RM (nuove/recentemente ingrandite in T2) da LNI lungo 8 settimane di trattamento con fingolimod (endpoint primario) è risultato simile nei gruppi con WO di 8 settimane (2,1 [95%CI: 1,7-2,6]) e 12 settimane (1,7 [1,3-2,2]) e più elevato nel gruppo con WO di 16 settimane (8,2 [95%CI: 7,3-9,1]).

Durante il solo periodo di WO, il numero di lesioni attive è aumentato con l'aumentare della durata del WO (8 settimane: 0,4 [95%CI: 0,2-0,6]; 12 settimane:2,1 [95%CI: 1,6-2,6]; 16 settimane: 3,6 [95%CI: 3,0-4,2]). Nel corso delle 24 settimane dalla LNI, la conta delle lesioni gadolinio-captanti in T1 era più bassa nel gruppo con WO di 8 settimane (14,1 [95%CI: 5,67-22,53]) rispetto a quelli di 12 (21,3 [95%CI: 1,41-41,19]) o 16 settimane (18.5 [8,40-28,60]). Più pazienti sono risultati liberi da ricadute nei gruppi con 8 (88%) e 12 (91%) settimane di WO, rispettivamente, a confronto di quello con 16 settimane di WO (84%). Il 68% dei pazienti ha manifestato eventi avversi (per lo più lievi/moderati), con un'incidenza simile tra i gruppi. Non si sono verificate ricadute insolitamente gravi o infezioni opportunistiche.

«Attualmente» fanno notare Kappos e colleghi «non vi sono linee guida evidence-based sulla lunghezza ottimale del periodo di WO tra la discontinuazione di natalizumab e l'inizio di fingolimod. Nella scheda UE, è raccomandata attenzione per un inizio della terapia con fingolimod entro 2-3 mesi della sospensione di natalizumab».

«I nostri dati suggeriscono che, per un controllo ottimale della malattia, il trattamento con fingolimod dovrebbe iniziare tra 8 e 12 settimane dopo la cessazione delle infusioni di natalizumab. Recentemente è stato proposto un periodo di 4-8 settimane per ridurre la probabilità di riattivazione di malattia. Peraltro, il potenziale rischio di effetti additivi sul sistema immunitario dovrebbe essere tenuto in considerazione entro i primi 3 mesi, data la lunga emivita di eliminazione di natalizumab e quindi i suoi prolungati effetti sull'immunosorveglianza. Vi è una sovrapposizione tra natalizumab e fingolimod anche nel gruppo WO di 8 settimane, ma il trattamento con fingolimod ha un effetto differente sulle cellule B e T e può preservare l'immunosorveglianza in quanto le cellule regolatorie immunocompetenti e della memoria sono libere di circolare nel corpo, compreso il liquor».

Arturo Zenorini

Kappos L, Radue EW, Comi G, et al. Switching from natalizumab to fingolimod: A randomized, placebo-controlled study in RRMS. Neurology, 2015 May 29. [Epub ahead of print]
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