SM, gli effetti indesiderati cardiaci di fingolimod sono reversibili

Fingolimod, farmaco usato per trattare la sclerosi multipla recidivante-remittente (RRSM), è noto per ridurre la modulazione autonomica dell'attività cardiaca e la sensibilità barocettiva, nonché attenuare le risposte cardio-vagali agli stimoli autonomici. Una domanda persistente è stata se questi effetti autonomici compromessi fossero permanenti o reversibili. Un nuovo studio - presentato a Kyoto (Giappone) durante il XXIII Congresso Mondiale di Neurologia (WCN, World Congress of Neurology) - indica che diversi mesi dopo la sospensione di fingolimod, le risposte non sono più differenti rispetto a quelle basali "pre-fingolimod" e sono quindi reversibili.

Fingolimod, farmaco usato per trattare la sclerosi multipla recidivante-remittente (RRSM), è noto per ridurre la modulazione autonomica dell’attività cardiaca e la sensibilità barocettiva, nonché attenuare le risposte cardio-vagali agli stimoli autonomici. Una domanda persistente è stata se questi effetti autonomici compromessi fossero permanenti o reversibili. Un nuovo studio – presentato a Kyoto (Giappone) durante il XXIII Congresso Mondiale di Neurologia (WCN, World Congress of Neurology) - indica che diversi mesi dopo la sospensione di fingolimod, le risposte non sono più differenti rispetto a quelle basali “pre-fingolimod” e sono quindi reversibili.

«Studi importanti hanno cercato di individuare la causa dei casi molto rari di bradicardia o aritmia clinicamente rilevanti - hanno ricordato gli autori dello studio, guidati da Max Hilz, del Dipartimento di Neurologia dell'Università di Erlangen-Norimberga (Germania) - o anche di problemi cardiaci (come il blocco di conduzione) presenti fino allo 0,4% dei pazienti.

Le stime attuali parlano di una quota di pazienti fino al 2% che possono avere qualche compromissione della modulazione autonomica del cuore quando si riceve fingolimod. «Gli effetti autonomici del farmaco sono legati alla sua struttura simile allo sfingosina-1-fosfato (S1P)» hanno spiegato gli autori. «Fingolimod esercita le sue azioni, sia quelle volute sui linfociti nella RRSM sia quelli indesiderati sulle cellule cardiache, attraverso il recettore S1P».

«Nel caso degli effetti autonomici» hanno specificato «l'attivazione del recettore provoca l'efflusso di potassio dai miocardiociti, con conseguente iperpolarizzazione che rallenta la depolarizzazione portando così alla bradicardia».

Questo effetto di solito non è clinicamente rilevante tranne che nel tempo, hanno aggiunto, e in presenza di fingolimod questo recettore è desensibilizzato e perfino degradato. Di qui la domanda: quando il farmaco viene sospeso, la capacità da parte del cuore di rispondere alle difficili sollecitazioni è danneggiata in modo permanente? Secondo Hilz e colleghi, in base ai loro dati, la risposta è no.

Valutazioni condotte prima, durante e dopo il trattamento
In questa ricerca, sono stati studiati 10 pazienti con RRSM che hanno ricevuto fingolimod 0,5 mg/die per 6 mesi o più (range: 7-24,4 mesi; mediana: 17,3 mesi), ma hanno poi interrotto il farmaco a causa di una recidiva clinica o radiografica, effetti avversi o per altri motivi.

I pazienti includevano 9 donne e 1 uomo, con un'età media di 35,8 anni. La durata media della malattia era di 94,9 +/- 86,1 mesi, il punteggio mediano alla scala di disabilità EDSS (Expanded Disability Status Scale) era di 2,0 e il punteggio composito funzionale per la sclerosi multipla (SM) di 0,1 +/- 0,3.

I ricercatori hanno valutato la modulazione autonomica cardiovascolare mediante la registrazione e l'analisi delle oscillazioni nella funzione autonomica prima e durante la terapia con fingolimod e dopo la sospensione del farmaco. I pazienti sono stati valutati a riposo e durante un esercizio.

Le manovre di stimolo autonomico sono state la respirazione profonda metronomica (6 cicli/min di 5 secondi di inspirazione, 5 secondi di espirazione), la manovra di Valsalva (15 secondi a 40 mm Hg) e la ripresa attiva di situazione eretta da una posizione supina. Le valutazioni sono state effettuate prima dell'inizio del trattamento con fingolimod, dopo almeno 6 mesi di trattamento e almeno 6 mesi dopo la sospensione del farmaco (mediana: 11,6 mesi; range interquartile: 7,6-16,6 mesi).

«Diverse misure sono state significativamente diverse durante la terapia farmacologica rispetto a prima dell’inizio del trattamento ma sono state recuperate dopo la sospensione del farmaco e non erano significativamente diverse dai valori prima dell'inizio dell’uso di fingolimod» affermano gli autori.

Hilz e colleghi hanno concluso che fingolimod ha ridotto la modulazione autonomica cardiaca e la sensibilità barocettiva a riposo e rispecchiato le risposte cardio-vagali agli stimoli autonomici, ma questi effetti non erano più differenti dai valori di base una volta che fingolimod era stato sospeso da diversi mesi.

«Abbiamo osservato che i pazienti che hanno sviluppato un rallentamento prolungato della frequenza cardiaca all'avvio di fingolimod avevano già una funzione autonomica anormale» hanno sottolineato. «Supponiamo che questo sia legato alla rete autonomica centrale che può essere afflitta da lesioni tipiche della SM».

Quindi, hanno proseguito, se questo sistema che funziona molto rapidamente è compromesso perché la rete è compromessa, naturalmente poi un farmaco che a livello del cuore rallenta la frequenza cardiaca non può essere controregolato così velocemente.

Pertanto Hilz e colleghi non ritengono che vi sia alcuna preoccupazione rilevante sul fatto che lo stesso fingolimod abbia “effetti cardiotossici", ma piuttosto che si debba considerare il fatto che si ha a che fare con pazienti con SM i quali hanno lesioni specifiche.

Suggerimenti pratici per il monitoraggio
Gli autori hanno rimarcato che i medici dovrebbero sempre monitorare la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa dei loro pazienti che ricevono fingolimod e, se possibile, valutare la variabilità della frequenza cardiaca con facili test al letto del paziente pensati a tale scopo.

Per esempio, la respirazione profonda metronomica di 6 cicli/min aumenterà la modulazione parasimpatica e rallenterà la frequenza cardiaca e può essere eseguito per vedere se questo effetto è più evidente in un paziente che riceve il fingolimod.

Un altro semplice test che è stato citato è quello della forza di presa continuata della mano (Hand grip test), svolta facendo comprimere qualcosa di comune come una palla di gomma, prima a piena forza e poi con una forza ridotta di un terzo. La compressione di un bracciale arrotolato e parzialmente gonfiato è un buon modo per vedere quant’è una forza di presa piena e poi ridotta a un terzo.

«Se si esegue il test dai 3 ai 5 minuti, la pressione arteriosa aumenta di almeno 10 mmHg» osservano gli autori. «I pazienti che sono troppo responsivi a fingolimod mostrano tempi di recupero prolungati relativi al rallentamento della frequenza cardiaca. Questa risposta a un test di "hand grip" potrebbe essere eccessiva e la pressione arteriosa diastolica potrebbe aumentare molto di più».

Inoltre, si è ribadito che è sempre bene ascoltare con attenzione le lamentele di un paziente, effettuare un elettrocardiogramma, misurare la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa a riposo e poi di nuovo durante i vari test. Sebbene questi ultimi dimostrassero la disfunzione autonomica cardiaca, Hilz e colleghi hanno osservato che nessuno dei pazienti dello studio ha avuto sintomi correlati ai cambiamenti.

A.Z.

Bibliografia:
XXIII World Congress of Neurology (WCN).  Abstract 533. Kyoto, Japan, September 2017.