SM, lesioni RM enhancing ridotte con 75 mg/die di evobrutinib. #AAN2019

Sono stati presentati alla scorsa riunione annuale dell'American Academy of Neurology (AAN) 2019 e pubblicati contemporaneamente online sul "New England Journal of Medicine" i dati finali (dopo l'anticipazione di quelli preliminari l'anno scorso all'ECTRIMS) della sperimentazione di fase 2 di evobrutinib, un nuovo farmaco per la sclerosi multipla (SM) mirato alle cellule B. Il farmaco dimostra una significativa riduzione delle lesioni RM enhancing (captanti il mezzo di contrasto) con una delle dosi testate.

Sono stati presentati alla scorsa riunione annuale dell'American Academy of Neurology (AAN) 2019 e pubblicati contemporaneamente online sul “New England Journal of Medicine” i dati finali (dopo l’anticipazione di quelli preliminari l’anno scorso all’ECTRIMS) della sperimentazione di fase 2 di evobrutinib, un nuovo farmaco per la sclerosi multipla (SM) mirato alle cellule B. Il farmaco dimostra una significativa riduzione delle lesioni RM enhancing (captanti il mezzo di contrasto) con una delle dosi testate.

«Evobrutinib alla dose di 75 mg unum/die, ma non a dosi di 75 mg bis/die o 25 mg unum/die, ha ridotto il numero totale di lesioni RM enhancing, rispetto al placebo, nelle settimane da 12 a 24» riportano gli autori , guidati da Xavier Montalban, dell’Ospedale universitario Vall d'Hebron di Barcellona, e del St Michael's Hospital dell’Università di Toronto.

«Il trattamento con evobrutinib a qualsiasi dose non ha avuto alcun effetto sulla frequenza annualizzata di recidiva o sulla progressione della disabilità ed è stato associato ad aumenti dei livelli epatici di aminotransferasi» osservano.

«L'adozione di strategie di mitigazione del rischio epatico e le regole di arresto nelle future sperimentazioni cliniche dovranno essere appropriate» aggiungono. Inoltre, dichiarano che «sono necessari studi più lunghi e ampi per determinare l'effetto e i rischi di evobrutinib nei pazienti con SM».

Inibizione delle funzioni patogene dei linfociti B senza deplezione
Montalban e colleghi spiegano che evobrutinib è un inibitore selettivo orale della tirosina chinasi di Bruton (BTK) che blocca l'attivazione delle cellule B e il rilascio di citochine coinvolte nelle caratteristiche immunopatologiche della SM.

Il farmaco è stato precedentemente descritto come inibitore delle funzioni patogene delle cellule B senza che queste venissero uccise, quindi potrebbe rappresentare un approccio più benigno rispetto alle attuali terapie di deplezione delle cellule B, inclusi gli anticorpi anti-CD20 come ocrelizumab.

L'attuale studio ha incluso 267 pazienti con SM recidivante-remittente (87%) o SM secondariamente progressiva con ricadute sovrapposte (13%), e con un punteggio non superiore a 6 sulla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale).

I pazienti arruolati sono stati randomizzati a uno di cinque gruppi: placebo, evobrutinib (25 mg una volta al giorno, 75 mg una volta al giorno o 75 mg due volte al giorno) o dimetilfumarato (DMF) come farmaco di riferimento.

Il numero medio di lesioni gadolinio(Gd)-captanti (enhancing) al basale era di 1,54 e il punteggio medio EDSS al basale era 3,3. Le caratteristiche della malattia dei pazienti al basale erano simili nei diversi gruppi di studio.

L'endpoint primario era il numero totale (cumulativo) di lesioni Gd-captanti identificate all’imaging con RM pesata in T1 alle settimane 12, 16, 20 e 24.

Come detto, i risultati hanno mostrato una riduzione significativa rispetto al placebo di questo endpoint con la dose giornaliera di evobrutinib 75 mg una volta al giorno, ma non con le altre due dosi.

Endpoint-chiave secondari includevano il tasso annualizzato di recidive e le modificazioni rispetto al basale del punteggio EDSS.

A tale proposito, non si sono registrate differenze significative rispetto al basale nel tasso annualizzato non aggiustato di recidive alla settimana 24, così come non si sono rilevati cambiamenti significativi del punteggio EDSS rispetto al basale in alcuno dei gruppi.

Frequente elevazione degli enzimi epatici
Gli eventi avversi più comunemente osservati di qualsiasi grado associati a evobrutinib sono stati nasofaringite e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e lipasi. I pazienti con aumento dei livelli di aminotransferasi erano asintomatici e le elevazioni erano reversibili.

L'interruzione del trattamento a causa di un evento avverso è stata osservata nell'11% del gruppo evobrutinib 75 mg una volta al giorno e nel 13% del gruppo d75 mg due volte al giorno. La maggior parte delle interruzioni erano dovute a prelievi imposti dal protocollo per aumenti dei livelli di ALT, AST e lipasi.

Gli autori sottolineano che i limiti dello studio includono il fatto che- rispetto ad altri studi sulla SM - la popolazione era più anziana, la durata della malattia era più lunga e un numero inferiore di pazienti aveva avuto recidive entro 2 anni prima del basale.

«Queste osservazioni potrebbero essere state correlate all'inclusione di pazienti con SM secondariamente progressiva con recidive sovrapposte e un punteggio EDSS basale relativamente alto all'ingresso in studio» dichiarano.

Commentando i risultati del trial, Jeff Cohen, della Cleveland Clinic (non coinvolto nello studio) afferma che evobrutinib è un farmaco orale e ha un nuovo meccanismo di azione che lo rende interessante.

«Il farmaco merita ulteriori studi ma, sulla base di questi risultati, non sembra efficace come altri farmaci attualmente disponibili» aggiunge Cohen.

G.O.

Montalban X, Arnold DL, Weber MS, et al. Placebo-Controlled Trial of an Oral BTK Inhibitor in Multiple Sclerosis. N Engl J Med, 2019 May 10. doi: 10.1056/NEJMoa1901981. [Epub ahead of print]
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