SM, microbiota intestinale modificato da glatiramer acetato e dimetilfumarato. Nuove strade per la ricerca

La somministrazione di glatiramer acetato o dimetilfumarato (DMF) è associata a differenze nella composizione microbica intestinale in pazienti affetti da sclerosi multipla (SM). Dato che il microbiota intestinale modifica vie metaboliche critiche, questi risultati potrebbero evidenziare meccanismi di fisiopatologia e potenziali interventi terapeutici che richiedono ulteriori indagini. È la conclusione di uno studio appena pubblicato online su "Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation".

La somministrazione di glatiramer acetato o dimetilfumarato (DMF) è associata a differenze nella composizione microbica intestinale in pazienti affetti da sclerosi multipla (SM). Dato che il microbiota intestinale modifica vie metaboliche critiche, questi risultati potrebbero evidenziare meccanismi di fisiopatologia e potenziali interventi terapeutici che richiedono ulteriori indagini. È la conclusione di uno studio appena pubblicato online su "Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation”.

«Diversi gruppi hanno iniziato a studiare il microbiota intestinale in pazienti con SM per identificare una potenziale marcatura associata alla malattia» premettono gli autori, capitanati da Ilana Katz Sand, docente di Neurologia all’Icahn School of Medicine at Mount Sinai di New York. 

L'ipotesi alla base dello studio
«I cambiamenti indotti dalla terapia nella composizione microbica possono contribuire all'efficacia favorendo microbi con proprietà antiinfiammatorie, per esempio influenzando la differenziazione delle cellule T verso i fenotipi regolatori o promuovendo la produzione di citochine regolatorie» spiegano.

«Ciò potrebbe manifestarsi sia come "inversione" delle differenze osservate nel microbiota intestinale al basale associato allo stato di malattia della SM o in cambiamenti non correlati che tuttavia promuovono la tolleranza immunitaria in caso di infiammazione nella SM» proseguono. Questo studio trasversale è stato progettato per definire gli effetti sulla composizione microbica intestinale di due trattamenti modificanti la malattia (DMT) comunemente prescritti in pazienti con SM.

Glatiramer acetato (GA) viene somministrato per iniezione sottocutanea. «Si tratta di un copolimero casuale di alanina, lisina, acido glutammico e tirosina con effetti immunomodulatori diffusi, compresi effetti sulla presentazione dell'antigene e polarizzazione di cellule T naive da TH1 e TH17 verso TH2 e fenotipi regolatori con cambiamenti di accompagnamento nei profili delle citochine» scrivono gli autori.

«Il dimetilfumarato (DMF) è un estere dell'acido fumarico somministrato per via orale. Gli effetti immunologici rilevanti per la SM comprendono gli effetti antiproliferativi, l'inibizione della via NF-KB, la promozione della via eme ossigenasi e gli effetti antiinfiammatori correlati alla differenziazione delle cellule T e alla produzione di citochine» proseguono Katz Sand e colleghi.

I metodi impiegati
Sono stati reclutati partecipanti con SM recidivante che erano o naive al trattamento o trattati con GA o DMF. Le cellule mononucleate del sangue periferico sono state immunofenotipizzate.

Il DNA batterico è stato estratto dalle feci e sono stati sequenziati ampliconi (pezzi di DNA o RNA che sono sorgenti e/o prodotti di eventi di amplificazione o replicazione, ottenibili naturalmente o artificialmente mediante vari metodi) diretti alla regione V4 del gene rRNA batterico/Archea 16S (Illumina MiSeq).

Le letture grezze sono state clusterizzate in unità tassonomiche operative utilizzando il database GreenGenes. L'analisi dell’abbondanza differenziale è stata eseguita sfruttando la dimensione dell’effetto dell'analogia discriminante. L'analisi filogenetica delle comunità attraverso la ricostruzione di stati non osservati è stata utilizzata per studiare le modifiche ai percorsi funzionali derivanti dall'abbondanza differenziale dei taxa.

I risultati ottenuti
Sono stati inclusi 168 partecipanti (75 naive al trattamento, 33 trattati con DMF e 60 con GA). I DMT sono risultati associati a cambiamenti nella composizione del microbiota fecale. Entrambe le terapie erano associate a una diminuzione dell'abbondanza relativa delle famiglie Lachnospiraceae e Veillonellaceae.

Inoltre, il DMF si è associato a una ridotta abbondanza relativa dei phyla Firmicutes e Fusobacteria e dell’ordine Clostridiales e un aumento del phylum Bacteroidetes. Nonostante i diversi cambiamenti nei taxa batterici, si è verificata una sovrapposizione tra i percorsi funzionali attivati da entrambe le terapie.

Indicazioni per l’esplorazione di nuovi bersagli terapeutici
«I risultati di questo studio confermano la nostra ipotesi che i DMT per la SM hanno effetti misurabili sul microbiota intestinale» scrivono Katz Sand e colleghi.

«Le direzioni future includeranno il lavoro con una coorte più ampia con follow-up longitudinale di individui che iniziano ex novo a usare un DMT per valutare gli effetti in modo più preciso e per valutare questioni riguardanti il rapporto tra microbiota intestinale e risposta al trattamento e tollerabilità della terapia» aggiungono gli autori.

«I rapporti bidirezionali sono stati confermati in altri stati patologici e dovranno essere esaminati anche nella SM. È probabile che gli effetti siano particolarmente importanti per le terapie assunte per os. Nel complesso, le lezioni apprese da questi studi possono indirizzare la nostra comprensione della patogenesi della malattia e condurre all'esplorazione di nuovi potenziali bersagli terapeutici».

Giorgio Ottone

Katz Sand I, Zhu Y, Ntranos A, et al. Disease-modifying therapies alter gut microbial composition in MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2019;6:e517. doi:10.1212/NXI.0000000000000517.
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