Un farmaco per il trattamento della sclerosi multipla (SM) che si considerava ormai senza possibilità di successo, ovvero la cladibrina, ultimamente continua a dare nuove prove di riscatto. Presentata a New Orleans, l’analisi post hoc relativa a due trial con il farmaco in compresse, ha dimostrato che, a seconda della dose cumulativa, fino al 90% dei pazienti era libero da nuove lesioni alla risonanza magnetica (RM) e fino all'81% è rimasto relapse-free dopo 4 anni. Inoltre non si sono manifestati problemi di sicurezza a lungo termine.

«Abbiamo confrontato i risultati di due studi di due anni per comprendere ulteriormente la durata dell'efficacia delle compresse di cladribina», ha affermato Kottil Rammohan, direttore del Centro di Sclerosi Multipla presso l'Università di Miami (Florida). «I tassi complessivi di condizioni di libertà da nuova attività di malattia clinica o alla RM sono stati costantemente elevati in tutti i sottogruppi di pazienti SM per l’intera durata di entrambi i test».

L'analisi post hoc, coordinata da Gavin Giovannoni, della Queen Mary University di Londra (UK) e presentata nel corso del meeting annuale del Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC), si basava su 867 pazienti dello studio CLARITY Extension (EXT), tratti da 1.184 pazienti che per primi avevano completato il CLARITY. C'era un gap di trattamento tra i due studi (durata mediana: 43 settimane).

CLARITY EXT ha confrontato la sicurezza e l'efficacia di 2 anni aggiuntivi di cladribina senza alcun trattamento addizionale. L' attuale analisi dello studio CLARITY EXT aveva lo scopo di fornire approfondimenti sulle quote dei pazienti che rimanevano liberi da vari maker di attività di malattia.

Un passo indietro e forse uno in avanti sulle decisioni dell'EMA e dell'FDA
La cladribina è un agente chemioterapico che è mirato ai globuli bianchi e viene usato per trattare alcune malattie neoplastiche ematologiche. I risultati potrebbero sostenere gli sforzi di EMD Serono Inc (un'attività di Merck KGaA) di far ottenere l'approvazione al farmaci per SM recidivante-remittente.

In precedenza una domanda di registrazione per SM era stata respinta dall’ente regolatorio europeo nel 2010 e dalla Food and Drug Administration nel 2011.

Le agenzie erano preoccupate per un aumento di malattie maligne nei pazienti che assumevano il farmaco. Da quel momento, tuttavia, sono stati approvati diversi agenti con profili avversi comparabili, suggerendo che il pensiero relativo al rapporto rischio/beneficio di nuovi agenti per la SM potesse essersi modificato. Lo studio attuale non ha rilevato un aumento del rischio di malignità.

Il disegno dell’attuale analisi post hoc del CLARITY EXT
Nel CLARITY EXT i pazienti che avevano ricevuto placebo in CLARITY sono stati assegnati a compresse di cladribina 3,5 mg/kg di peso corporeo e coloro che avevano ricevuto cladribina (3,5 o 5,25 mg/kg) sono stati assegnati in modo casuale in proporzione 2:1 a compresse di cladribina 3,5 mg/kg o placebo.

Ciò ha portato a cinque gruppi, basati sul trattamento dei pazienti ricevuti in CLARITY e CLARITY EXT (dose cumulativa in 4 anni):
Placebo/cladribina (PC) 3,5: placebo in CLARITY e cladribina 3,5 mg/kg in CLARITY EXT (n = 244)
Cladribina/placebo (CP) 3,5: compresse di cladribina 3,5 mg/kg in CLARITY e placebo in CLARITY EXT (n = 98)
Cladribina/cladribina (CC) 7,0: cladribina 3,5 mg/kg in CLARITY e cladribina 3,5 mg/kg in CLARITY EXT (n = 186)
Cladribina/placebo (CP) 5,25: compresse di cladribina 5,25 mg/kg in CLARITY e placebo in CLARITY EXT (n = 92)
Cladribina/cladribina (CC) 8,75: cladribina 5,25 mg/kg in CLARITY e cladribina 3,5 mg/kg in CLARITY EXT (n = 186)

I risultati sono stati presentati per le quote dei pazienti categorizzati come privi di ricadute, senza progressione di disabilità confermata a 3 mesi e nessuna nuova di nuove lesioni T1 gadolinio-positiva (Gd+) o lesioni uniche combinate, dopo due anni di studio di estensione.

Osservato un vantaggio costante
L'analisi ha dimostrato che una quota compresa tra il 73% e il 90% dei pazienti che hanno ricevuto cladribina nei due studi sono rimasti privi di nuove lesioni T1 Gd+ e dal 75% all'81% è rimasto libero da ricadute (vedi schema sotto).

Gruppo: libertà da recidive (%), senza progressione di disabilità confermata a 12 settimane (%), senza nuove lesioni T1 Gd+ (%)
                                                                                  
PC 3.5 (n = 244): 79.6, 75.8, 85.1
CP 3.5 (n = 98):  75.6, 72.4, 73.0
CC 7,0 (n = 186): 81.2, 77.4, 88.9
CP 5.25 (n = 92): 75.3, 78.3, 80.2
CC 8,75 (n = 186): 76.7, 76.3, 89.9

In base al gruppo di trattamento, non si sono viste differenze statisticamente significative in percentuale di pazienti senza ricadute o in proporzione senza progressione di invalidità confermata a 12 settimane.

In un'analisi esplorativa, tuttavia, la percentuale di pazienti senza nuove lesioni di T1 Gd + era significativamente più bassa nei gruppi che hanno ricevuto placebo nello studio di estensione. Il tasso annualizzato di recidiva complessivo è stato di 0,13, simile a quello in CLARITY, ha osservato Rammohan.

Inoltre, nei pazienti trattati con cladribina 3,5 mg/kg in CLARITY e con placebo in CLARITY EXT, un gap più breve tra i due studi ha determinato una percentuale più elevata di pazienti senza nuove lesioni T1 Gd + (87,5% in caso di gap di 4 settimane o meno), rispetto ai pazienti con un gap di trattamento più lungo (dal 64,6% al 77,3%). «Il farmaco sembra avere un effetto clinico duraturo» ha aggiunto, indicando l’assenza di ulteriori vantaggi dovuti a una maggiore dose cumulativa.

Ribaltate le tesi contrarie alla sicurezza del farmaco
L'evento avverso più comunemente riportato nei pazienti trattati con compresse di cladribina è stata la linfopenia con un'incidenza variabile nei vari gruppi di trattamento: la più alta (40,9%) è stata osservata con CC 8,75, mentre la più basso (7,6%) si è avuta con CP5,25. La linfopenia che ha porta alla sospensione del trattamento è stata più alta con CC 8,75 (12,4%) e CC 7,0 (11,8%).

Rammohan ha commentato che la linfopenia potrebbe essere "duratura" poiché «richiede ai pazienti più di un anno per raggiungere i livelli di CD4 pre-trattamento». Tuttavia, ha ritenuto che questo non compromettesse il buon profilo della tollerabilità del farmaco.

L'incidenza delle infezioni è stata abbastanza costante, dal 45,1% con PC 3,5 al 49,0% con CP 3,5. Solo circa il 2% di questi sono stati considerati seri.
In un'analisi di sicurezza integrata delle infezioni e delle neoplasie nei trial CLARITY, CLARITY EXT, ORACLE-MS, ONWARD e PREMIER con cladribina, l'incidenza corretta degli eventi avversi per 100 anni-paziente per le neoplasie (benigne, maligne, non specificate) è stata di 1,14 con compresse di cladribina 3,5 mg/kg e 1,01 con placebo.

«In più di 1.900 pazienti trattati con cladribina non abbiamo visto aumentare il cancro. Le preoccupazioni sollevate in merito al trial CLARITY potrebbero essere stati ingiustificati» ha concluso Rammohan.

A.Z.

Bibliografia:
Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC) 2017 Annual Meeting. Abstract DX04.

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