SM, possibile lieve calo di neutrofili nei pazienti trattati con fingolimod. Confermato il profilo di efficacia e sicurezza

I livelli di neutrofili possono diminuire nei pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante che hanno assunto fingolimod per 2 o pi¨ anni, secondo un'analisi ad interim dei dati dello studio FLUENT di fase 4, i cui risultati sono stati presentati a Seattle, nel corso dell'incontro annuale del Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC 2019).

I livelli di neutrofili possono diminuire nei pazienti con sclerosi multipla (SM) recidivante che hanno assunto fingolimod per 2 o più anni, secondo un'analisi ad interim dei dati dello studio FLUENT di fase 4, i cui risultati sono stati presentati a Seattle, nel corso dell’incontro annuale del Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC 2019).

Il riscontro di una diminuzione dei neutrofili nell'arco di 6 mesi in una coorte di pazienti in trattamento con fingolimod "«è stata una sorpresa» ha detto il relatore dello studio, Bruce Cree, Professore di Neurologia presso l’UCSF Weill Institute for Neurosciences, della University of California, a San Francisco. Il motivo per cui i livelli di queste cellule dell’immunità innata diminuivano nei pazienti trattati con il farmaco per anni «deve ancora essere compreso» ha aggiunto «e che merita ulteriori indagini al fine di capire se il numero di neutrofili continuerà a calare nel tempo o se alla fine raggiungerà un plateau».

Il declino dei neutrofili in questa coorte di pazienti trattati ininterrottamente con fingolimod per almeno 2 anni è stato «solo circa del 9%» da una media di 3.698,56 cellule per microlitro al basale dello studio a 3.336,13 cellule per microlitro a 6 mesi.

Tra i pazienti fingolimod-naive che hanno iniziato il trattamento durante lo studio, i neutrofili sono diminuiti da 4.058.48 cellule per microlitro al basale a 3.475.09 cellule per microlitro a 6 mesi, circa del 14%. Nei pazienti con esperienza di trattamento, altri sottogruppi di cellule immunitarie sono rimasti relativamente stabili nell'arco dei 6 mesi.

«In definitiva, se stiamo cercando di comprendere l'impatto di fingolimod sulla propensione allo sviluppo di un'infezione opportunistica, ovviamente ci concentriamo quasi esclusivamente sull'immunità adattativa» ha detto Cree. «Ma forse stiamo dimenticando come anche l'immunità innata potrebbe essere estremamente importante per proteggerci dalle infezioni».

Il disegno dello studio FLUENT
Cree ha presentato i dati intermedi a 6 mesi dello studio in corso e in aperto FLUENT, che è un trial di 12 mesi, prospettico, multicentrico, non randomizzato per valutare i cambiamenti nei profili delle cellule immunitarie dei pazienti con SM recidivante che ricevono fingolimod. Lo studio comprende una coorte di pazienti con esperienza di trattamento e una coorte di pazienti naive al trattamento.

Fingolimod è un modulatore per os once-daily del recettore della sfingosina-1-fosfato 1-fosfato orale una volta al giorno che previene l'uscita dei linfociti dai linfonodi. Dall'approvazione della FDA nel 2010, sono state segnalate rare infezioni opportunistiche, inclusa la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), in pazienti che assumevano questo farmaco.

I ricercatori non hanno valutato i cambiamenti delle componenti innate e adattive del sistema immunitario durante il trattamento con fingolimod negli studi cardine, e la relazione tra l'indice anticorpale anti-JCV e i sottogruppi di cellule immunitarie durante il trattamento con fingolimod non è nota. La profilazione immunologica può aiutare a valutare la risposta al trattamento dei pazienti e il rischio di infezione. L'outcome primario dello studio FLUENT è il cambiamento dal basale al 6 ° mese dei componenti cellulari del sangue periferico del sistema immunitario innato e adattativo.

Gli endpoint secondari includono cambiamenti nel profilo del sottotipo di cellule immunitarie ai mesi 3 e 12, lo stato degli anticorpi anti-JCV ai mesi 3, 6 e 12, la modifica dell'indice anticorpale anti-JCV ai mesi 3, 6 e 12; e variabili cliniche. Inoltre, i ricercatori hanno pianificato di esaminare i cambiamenti nei livelli sierici della catena leggera dei neurofilamenti (NfL) nei mesi 3, 6 e 12.

FLUENT include una coorte di pazienti naive al fingolimod e una coorte di pazienti che hanno ricevuto continuativamente fingolimod 0,5 mg/die disponibile commercialmente per almeno 2 anni e con intenzione di continuare il trattamento con farmaco durante lo studio di 1 anno. L'analisi ad interim includeva i dati di 166 pazienti naive al fingolimod (età mediana: 41 anni; 77,7% di sesso femminile) e 216 pazienti con esperienza di fingolimod (età mediana: 50 anni; 73,1% di sesso femminile).

Circa il 70% dei pazienti della coorte naïve al fingolimod aveva avuto una recidiva negli ultimi 2 anni, rispetto a circa il 22% dei pazienti nella coorte con esperienza di trattamento. I ricercatori hanno iniziato ad arruolare i pazienti nel settembre 2017.

Le variazioni rilevate nei sottogruppi delle cellule immunitarie
Nella coorte naive al fingolimod, erano attesi e caratteristici i cambiamenti rilevati nei sottogruppi delle cellule immunitarie. Complessivamente il conteggio di CD4 + è diminuito dal basale al 6 ° mese e la diminuzione «è stata determinata principalmente da un calo delle cellule T naive CD4+ e delle cellule T CD4+ di memoria centrale».

Le cellule CD4+ effettrici di memoria, le cellule CD4+ Th1, le cellule CD4+ Th2 e le cellule CD4+ Th17 sono state meno colpite. «Le cellule effettrici non hanno un'espressione di CCR7 [recettore per le chemochine C-C tipo 7], quindi tendono a non interessare comunque i linfonodi» ha detto Cree.

Le cellule CD8+ hanno seguito un pattern simile. «Il conteggio generale scende, ma forse non tanto quanto quello delle CD4+. La memoria centrale e le cellule naive sono influenzate un po' più dalle cellule effettrici di memoria» ha aggiunto Cree. «Quindi vediamo un pattern comparabile con quello delle cellule B».

«I conteggi assoluti di CD19+ scendono. Sono guidati da un declino delle cellule naive con meno di un calo delle cellule di memoria e quasi nessuna diminuzione delle cellule regolatorie» prosegue. Tra le cellule immunitarie innate, i monociti sono aumentati leggermente, i neutrofili diminuiti, come previsto, e le cellule natural killer diminuite leggermente. «Quando si rivolge l’attenzione a quei pazienti che sono stati trattati con fingolimod, non si vedono questi cambiamenti dei linfociti» ha precisato Cree. «Quei linfociti sono già sequestrati, e in realtà non si vede affatto un cambiamento nel tempo».

Ridotti i livelli sierici della catena leggera dei neurofilamenti, indice di beneficio terapeutico
Nella coorte naive al trattamento, la NfL è diminuita, ma questa misura non è cambiata molto nella coorte con esperienza di trattamento. Tra i pazienti già trattati con fingolimod, la riduzione di NFL sierico «che sarebbe attesa come beneficio terapeutico da fingolimod è già stata evidenziata» ha affermato Cree.

I livelli sierici di NfL nella coorte naive al trattamento a 6 mesi erano simili a quelli della coorte con esperienza di trattamento al basale, il che indica che «l'impatto di fingolimod nel ridurre l’Nfl circolante - un marker di danno al sistema nervoso centrale - è visto entro 6 mesi di trattamento e probabilmente persiste mentre i pazienti continuano la terapia con fingolimod» ha specificato Cree.

L'indice anticorpale anti-JCV al basale era circa lo stesso per le coorti naive al trattamento-naive e con esperienza di trattamento (1,28 vs 1,39, rispettivamente), e questa misura non è cambiata significativamente nell'arco di 6 mesi in entrambe le coorti. Nessun nuovo evento avverso è stato identificato in questa analisi ad interim.

A.Z.

Mao-Draayer Y et al. Changes in the Immune Cell Profile, Clinical and Safety Outcomes in Fingolimod-Treated Patients with Relapsing Multiple Sclerosis: Interim Results of the FLUNT Study. CMSC 2019, Seattle (USA). Abstract DXM03.
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