SM, progressione ridotta dopo trapianto di cellule staminali. Primo trial randomizzato di confronto vs DMT

Nel primo studio randomizzato condotto in pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente (RRMS) che ha confrontato il trapianto di cellule staminali con la terapia modificante la malattia (DMT), si Ŕ registrata una drastica riduzione della progressione della malattia nei pazienti sottoposti a trapianto. I risultati sono stati pubblicati su "JAMA".

Nel primo studio randomizzato condotto in pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente (RRMS) che ha confrontato il trapianto di cellule staminali con la terapia modificante la malattia (DMT), si è registrata una drastica riduzione della progressione della malattia nei pazienti sottoposti a trapianto. I risultati sono stati pubblicati su “JAMA”.

Lo studio ha arruolato 110 pazienti e ha avuto un follow-up medio di 2,8 anni. La progressione della malattia si è verificata in tre pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali contro 34 pazienti sottoposti a terapia farmacologica. «Ci sono state diverse segnalazioni di serie di pazienti con sclerosi multipla trattati con trapianto di cellule staminali» ricordano gli autori, guidati da Richard K. Burt, della Divisione di immunoterapia, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago.

«Il nostro gruppo ha riferito precedentemente gli esiti su 150 pazienti, lo studio HALT di fase 2 su 30 pazienti, e anche gruppi canadesi e svedesi hanno pubblicato esperienze con questa tecnica» proseguono. «Tutti mostrano risultati simili con un netto miglioramento della malattia dopo il trapianto di cellule staminali. Questo però è il primo studio randomizzato e questi dati sono leggermente migliori rispetto ai precedenti dati non randomizzati».

Ablazione del sistema immunitario con regime di ciclofosfamide a bassa intensità
Per lo studio, 110 pazienti con RRMS che avevano sperimentato almeno due recidive mentre ricevevano una DMT nell'anno precedente e i cui punteggi Expanded Disability Status Scale (EDSS) andavano da 2.0 a 6.0, sono stati arruolati in quattro Centri, negli Stati Uniti, in Europa e in Sud America.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere un trapianto di cellule staminali ematopoietiche o una DMT di maggiore efficacia o di una classe diversa da quella presa durante l'anno precedente. Per il trapianto, il sistema immunitario è stato prima ablato con ciclofosfamide endovenosa e globulina antitimocitaria. Burt e colleghi descrivono il regime come "gentile" rispetto ad altri storicamente utilizzati per il trapianto di cellule staminali.

«Questo è un regime relativamente a bassa intensità» osservano. «Non è paragonabile a quello usato per il trattamento del cancro: non distruggiamo il midollo osseo, stiamo solo ripristinando il sistema immunitario, il trattamento è diretto a uccidere il sistema immunitario per un breve periodo, quindi raccogliamo e reinfondiamo la cellule staminali - come un'infusione di sangue di supporto».

L'endpoint primario era il tempo di progressione alla malattia, definito come un aumento del punteggio EDSS di 1,0 punti o più dopo almeno 1 anno. Il tempo mediano alla progressione non può essere calcolato nel gruppo trapianto a causa di troppo pochi eventi; erano 24 mesi nel gruppo sottoposto a trattamento farmacologico (hazard ratio [HR] 0,07, intervallo IC al 95% 0,02 - 0,24; P <0,001).

Durante il primo anno, i punteggi EDSS medi sono diminuiti (migliorati) da 3,38 a 2,36 nel gruppo trapianto e sono aumentati (peggiorati) da 3,31 a 3,98 nel gruppo sottoposto a trattamento farmacologico (differenza media tra i gruppi, -1,7; P <0,001).

I tassi di recidiva hanno mostrato un andamento simile, con il 15% del gruppo trapiantato che ha avuto una recidiva a 5 anni rispetto all'85% di quelli trattati con terapia farmacologica. Il trapianto di cellule staminali è stato anche associato a un carico di lesioni MRI migliorato.

Non ci sono stati decessi e nessun paziente che ha ricevuto un trapianto di cellule staminali ha avuto tossicità non emopoietiche di grado 4, come infarto miocardico, sepsi o altri eventi invalidanti o potenzialmente letali.

Dai dati preliminari si prefigura un cambiamento della storia naturale di malattia
Il trapianto di cellule staminali è allora una cura per la SM? «Non usiamo questa parola perché non abbiamo dati sufficienti a lungo termine per dirlo» rispondono Burt e colleghi. «Se non possiamo mostrare alcuna prova dell'attività della malattia a 15-20 anni, allora potremmo essere in grado di parlare della possibilità di una cura, ma per ora è troppo prematuro. Dai nostri risultati, però, penso che possiamo certamente dire che cambia la storia naturale della malattia».

Il team ha stimato che il trapianto di cellule staminali può essere adatto per circa il 15% dei pazienti con RRMS - quei pazienti la cui malattia segue un decorso aggressivo con frequenti recidive nonostante il trattamento con DMT. Non è raccomandato invece il trapianto di cellule staminali per i pazienti con SM di nuova diagnosi, anche se hanno frequenti recidive.

«Si proverà sempre prima la terapia farmacologica, ma se falliscono un paio di farmaci precocemente, i pazienti potrebbero essere candidati per il trapianto di cellule staminali». All'altro estremo dello spettro, non è raccomandato il trapianto di cellule staminali per i pazienti la cui malattia ha raggiunto lo stadio progressivo. «È troppo tardi, il danno è già stato fatto» spiegano gli specialisti. «Ci sarebbe un beneficio limitato».

Candidati alla procedura, diversi i criteri prioritari tra neurologi e pazienti
Gli autori osservano che, sebbene molti neurologi siano cauti nel riferire i pazienti per tale trapianto di cellule staminali, i pazienti sono desiderosi di essere presi in considerazione per la procedura. «I neurologi tendono a pensare in termini di anni di vita vissuta, ma i pazienti tendono a concentrarsi maggiormente sulla qualità della vita» scrivono Burt e colleghi.

«Sì, c'è un rischio associato a questa procedura, ma molti sono disposti a correre il rischio pur di migliorare la qualità della propria vita e in questo studio abbiamo dimostrato un miglioramento molto più grande della qualità della vita con il trapianto di cellule staminali» precisano.

I punteggi medi della qualità di vita nello Short Form 36 sono aumentati da 50,5 al basale a 70,3 a 1 anno nel gruppo dei trapianti, mentre nel gruppo che ha ricevuto la DMT, il punteggio medio è diminuito da 49,5 al basale a 46,1 a 1 anno, dando una differenza di gruppo di 23.

Un altro vantaggio del trapianto di cellule staminali è che è molto più economico della terapia farmacologica, secondo i ricercatori. «C'è un grosso costo iniziale, ma in seguito la maggior parte dei pazienti non ha bisogno di più terapie, quindi i costi a lungo termine saranno inferiori».

«Questa è una terapia potente e dobbiamo essere cauti su come la usiamo. Dobbiamo selezionare attentamente i pazienti» ha precisato. «I pazienti più giovani tendevano a mostrare maggiori benefici ed è importante per i pazienti sottoporsi a cure in un centro riconosciuto con esperienza nella pratica». Attualmente ci sono diversi centri che stanno usando questa procedura negli Stati Uniti, in Canada e in Europa.

A.Z.

Burt RK, Balabanov R, Burman J, et al. Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA, 2019;321(2):165-174. doi: 10.1001/jama.2018.18743.
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