SM progressiva: ibudilast, piccola molecola promettente in fase 2b

Ibudilast, farmaco a piccola molecola primo nella sua classe, è efficace e sicuro per il trattamento della sclerosi multipla (SM) progressiva. Sono i risultati 'top-line' di nuove ricerche comunicate a Parigi, in una sessione 'late-breaking news' nel corso del recente 7° ECTRIMS-ACTRIMS 2017.

Ibudilast, farmaco a piccola molecola primo nella sua classe, è efficace e sicuro per il trattamento della sclerosi multipla (SM) progressiva. Sono i risultati ‘top-line’ di nuove ricerche comunicate a Parigi, in una sessione ‘late-breaking news’ nel corso del recente 7° ECTRIMS-ACTRIMS 2017.

Nella fase multicentrica 2b del trial SPRINT-MS (Secondary and Primary Progressive Ibudilast NeuroNEXT), che ha incluso 255 pazienti, quanti hanno assunto il trattamento per os fino a 100 mg/die hanno avuto una riduzione del 48% dell’atrofia del cervello intero entro 96 settimane (primo outcome primario). Questa riduzione è stata significativamente maggiore di quella osservata nei pazienti che avevano ricevuto il placebo corrispondente.

Lo studio ha inoltre soddisfatto il suo secondo outcome primario di sicurezza e tollerabilità nei soggetti in trattamento attivo. Gli eventi avversi (AE) che si sono dimostrati significativamente maggiori in questo gruppo rispetto a quello placebo includevano eventi gastrointestinali, come nausea e depressione.

Un inibitore di piccole molecole inibitorie
Ibudilast (MN-166, MediciNova), biodisponibile per via orale, è un inibitore di piccole molecole quali la fosfodiesterasi-4 e -10 e del fattore di migrazione dei macrofagi. Dal 1989, il farmaco è commercializzato in Corea e Giappone per trattare le vertigini post-ictali e l'asma bronchiale.

Un precedente studio di fase 2 ha indicato che la molecola riduce la progressione dell’atrofia cerebrale e la formazione di “buchi neri” nella SM recidivante-remittente (RRSM), ha spiegato Robert J. Fox, neurologo della Cleveland Clinic (Ohio, USA). I modelli animali hanno anche suggerito altre forme di neuroprotezione in condizioni quali malattia di Krabbe, lesioni del midollo spinale, lesioni traumatiche cerebrali, dolore neuropatico cronico e aneurisma cerebrale.

Il National Institute of Health's National Institute of Neurological Diseases and Stroke ha creato il Network for Excellence of Neuroscience Clinical Trials, o NeuroNEXT, per testare "terapie neurologiche promettenti" negli studi di fase 2. Significativo quindi il fatto che NeuroNEXT abbia co-sponsorizzato il trial SPRINT-MS.

Il protocollo dello studio SPRINT-MS
Nel trial, 255 pazienti di età compresa tra i 18 e i 65 anni sono stati arruolati in 28 siti degli Stati Uniti. Circa la metà dei partecipanti aveva una SM primariamente progressiva (PPSM) e l’altra metà una SM secondariamente progressiva (SPSM). La durata della malattia era di circa 12 anni.

Tutti i pazienti avevano lesioni SM alla risonanza magnetica (RM) cerebrale determinate secondo i criteri di Swanton, un punteggio da 3,0 a 6,5 alla EDSS (Expanded Disability Status Scale) e una progressione della disabilità dimostrata durante i precedenti 2 anni all’EDSS, al test di deambulazione di 25 piedi (Timed-25 foot walk test [T25FW]) o al test dei 9 pioli (9-Hole Peg Test [9HPT]).

I soggetti sono stati randomizzati a ricevere ibudilast per via orale fino a 50 mg due volte al giorno (n = 129; 52% donne; 95% caucasici; età media: 55 anni) o a un placebo corrispondente (n = 126; 55% donne; 91% caucasici; età media: 57 anni) e sono state seguiti per almeno 96 settimane. È stato consentito il trattamento concomitante con interferone beta-1a o glatiramer acetato. I pazienti nel gruppo ibudilast hanno ricevuto dosi totali di 60, 80 o 100 mg/die, secondo tollerabilità.

Rallentata la progressione dell’atrofia cerebrale
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a RM utilizzando la frazione parenchimale cerebrale (BPF) per misurare l'atrofia di tutto il cervello, primo endpoint primario dello studio. Questi risultati di imaging, così come quelli clinici, sono stati misurati ogni 24 settimane.

La pendenza della BPF è apparsa significativamente differente tra i gruppi di trattamento nel corso del tempo e i pazienti che hanno ricevuto il trattamento attivo hanno mostrato un rallentamento del 48% del tasso di declino nei due anni dello studio. Il tasso stimato di cambiamento annuo di BPF si è attestato a -0,00105 per il gruppo ibudilast e a -0,00202 per il gruppo placebo (P = 0,04).

Il secondo endpoint primario era la sicurezza, misurata in base alla segnalazione di AE e AE severi, e la tollerabilità. Il tasso di ritenzione complessivo lungo 96 settimane è stato dell'86%. I tassi di sospensione del trattamento per qualsiasi ragione sono stati del 30% nel gruppo ibudilast e del 25% nel gruppo placebo mentre quelli dovuti a un AE sono stati rispettivamente del 18% e del 12%. Anche il confronto tra i tassi di cessazione precoce dello studio, per qualsiasi motivo o dovuto a un AE, e di "sospensioni precoci del farmaco", non hanno evidenziato differenze significate.

«Si è notata un'ottima tollerabilità per ibudilast» ha commentato Fox, nonostante gli AE emergenti dal trattamento siano stati significativamente superiori nel gruppo ibudilast, comprendendo nausea (27% vs 15%, rispettivamente; P = 0,02), diarrea (16% vs 7%; P = 0,03); dolore addominale (5% vs 0%, P = .0,03) e depressione (9% vs 3%; P = 0,048). Differenze significative tra i due gruppi in termini di AE correlati al trattamento comprendevano qualsiasi AE (67% vs 48%; P = 0,002), qualsiasi AE relativo a classe d’organo del sistema (SOC) gastrointestinale (41% vs 20%; P = 0,0003) e nausea (23% vs 9%; P = 0,004).

Sebbene il monitor medico indipendente abbia trovato 58 AE gravi in 44 partecipanti, solo due sono stati considerate come correlati al trattamento e attesi, mentre non si sono avuti AE gravi e non previsti. Sono stati peraltro individuati 22 AE gravi e non previsti: 10 nel gruppo ibudilast e 12 nel gruppo placebo.

Gli esiti dell’outcome secondario
I dati relativi all’outcome secondario comunicati al meeting hanno incluso il rapporto di trasferimento di magnetizzazione (MTR), così come l’imaging con tensore di diffusione (DTI) per le vie piramidali discendenti.

C'è stata una significativa differenza di pendenza nelle misure RM di tessuto cerebrale apparentemente normale e di materia grigia apparentemente normale e si è verificato un rallentamento del tasso complessivo di declino RM dal 77% all'82% per i pazienti che hanno ricevuto il trattamento attivo.

Nessuna differenza significativa tra i gruppi è stata osservata nelle misure DTI di diffusione trasversale e longitudinale, «anche se c'è stata una tendenza a favore del ibudilast» ha riferito Fox.

In attesa di uno studio più ampio di fase 3

«Ci sono davvero due grandi ‘take-home messages’ in questo studio» ha sottolineato Fox. «Innanzitutto ibudilast sembra promettente per la SM progressiva. In secondo luogo, fatto che credo sia altrettanto importante, le misure di imaging avanzate sembrano molto promettenti». Ha aggiunto, poi, che la società farmaceutica è ora «alla ricerca di opportunità per portare questo studio in fase 3».

I National Institutes of Health, che sono il finanziatore del trial in corso, «non sono in grado di fare studi di fase 3, ma la speranza è che, sulla base di questi risultati positivi, sarà interessata a una sponsorizzazione di altro tipo per un trial si fase 3» ha affermato.

Naturalmente, è stato fatto notare, i risultati, pur se molto interessanti e promettenti, provengono da un trial di fase 2b e quindi occorrerà vedere come gli endpoint di RM si tradurranno veramente in endpoint clinici. Si attende dunque uno studio su scala più ampia per confermare le aspettative.

G.O.

Riferimento bibliografico:

7th Joint European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis-Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS-ACTRIMS) 2017. Late Breaking News session, oral presentation 278. October 28, 2017.