SM progressiva, positivi dati di sicurezza ed efficacia da immunoterapia cellulare ATA188 in fase 1. #ECTRIMS2019

Neurologia

Dati aggiornati in stadio precoce di uno studio di fase 1 in corso - comunicati a Stoccolma, durante il 35° Congresso del Comitato europeo per il trattamento e la ricerca sulla sclerosi multipla (ECTRIMS) -  dimostrano che persone con forme progressive di sclerosi multipla (SM) e pregressa esposizione al virus di Epstein-Barr (EBV) rispondono a una potenziale immunoterapia nota come ATA188, tollerando bene il trattamento e mostrando segni che ne suggeriscono l'efficacia.

Dati aggiornati in stadio precoce di uno studio di fase 1 in corso - comunicati a Stoccolma, durante il 35° Congresso del Comitato europeo per il trattamento e la ricerca sulla sclerosi multipla (ECTRIMS) -  dimostrano che persone con forme progressive di sclerosi multipla (SM) e pregressa esposizione al virus di Epstein-Barr (EBV) rispondono a una potenziale immunoterapia nota come ATA188, tollerando bene il trattamento e mostrando segni che ne suggeriscono l’efficacia.

Linfociti T allogenici diretti al virus Epstein-Barr presente nelle cellule B infette
L'infezione con l’EBV è legata a una maggiore suscettibilità alla SM. L'EBV promuove l'espansione delle cellule B immunitarie, che possono produrre autoanticorpi contro la mielina, il rivestimento protettivo delle fibre nervose che viene progressivamente danneggiato in questa malattia. Si ritiene che le persone con SM siano carenti di cellule T, che normalmente ucciderebbero le cellule B infette da EBV.

ATA188, prodotto da Atara Biotherapeutics , è progettato per superare questa carenza fornendo cellule T immunitarie allogeniche che colpiscono l'EBV nelle cellule B. (Le cellule allogeniche provengono da donatori che non hanno relazioni familiari o genetiche con il ricevente; un vantaggio è che queste cellule sono immediatamente disponibili o "immediatamente disponibili").

Il disegno dello studio condotto negli USA e in Australia
Lo studio di Fase 1 (NCT03283826), che si sta svolgendo negli Stati Uniti e in Australia, sta valutando la sicurezza e l'efficacia di ATA188 nei pazienti con SM progressiva – in questo caso un mix quasi paritario di malattia secondariamente progressiva (SPSM) e SM primariamente progressiva (PPSM) - dai 18 ai 66 anni. I pazienti sono assegnati a quattro gruppi, ciascuno dei quali prova una dose cellulare diversa: 5 x 106, 1 x 107, 2 x 107 e 4 x 107.

Le scale per la SM clinicamente riconosciute stanno valutando l'efficienza di ATA188 al basale (inizio dello studio) e a circa 3, 6 e 12 mesi dopo il trattamento iniziale.
Queste includono l’Expanded Disability Status Scale (EDSS), il Fatigue Severity Score, l’MS Impact Scale e  il Timed 25-Foot Walk (T25FW) - in cui i pazienti devono camminare un tratto di 25 piedi nel modo più rapido e sicuro possibile -, il 9-Hole Peg Test relativo all’abilità delle mani e delle dita, la 12-Item MS Walking Scale e test dell'acuità visiva.

I primi dati precedentemente riportati avevano mostrato che il trattamento con ATA188 era ben tollerato nei quattro gruppi, senza evidenza di sindrome da rilascio di citochine (una forma di risposta infiammatoria sistemica), graft versus host disease (che si riferisce all'attacco delle cellule dell'ospite da trapianto cellule staminali) o tossicità dose-limitanti. 
I dati preliminari ora riportati all’ECTRIMS , raccolti fino al 29 luglio 2019, riguardano i quattro gruppi di sei pazienti ciascuno (età media: 56 anni).

I risultati presentati a Stoccolma
I risultati non hanno trovato tossicità dose-limitanti e non sono stati segnalati casi di anomalie di laboratorio clinicamente significative in nessuno dei gruppi. Un paziente del gruppo 4 (che utilizzava 4 x 107 cellule) è uscito dallo studio a causa di una recidiva di SM che si è verificata «nel contesto di un infezione del tratto respiratorio superiore (URI) in corso e possibile infezione dentale» hanno riferito i ricercatori all’ECTRIMS.

«I risultati di sicurezza hanno mostrato che nelle quattro coorti di dose pianificate, ATA188 era ben tollerato nei pazienti con forme progressive di SM, senza evidenza di sindrome da rilascio di citochine, malattia da trapianto contro ospite o tossicità dose-limitanti» hanno aggiunto. I dati di efficacia erano disponibili nei primi due gruppi e sono stati osservati indicazioni di beneficio.

Quattro dei sei pazienti nel gruppo 1 - quello con la dose più bassa - hanno mostrato un declino clinico a 6 e 12 mesi, definito come peggioramento in due o più scale di SM rispetto al basale. Gli altri due hanno mostrato un miglioramento almeno parziale di queste scale al sesto mese, con un paziente che mostrava una malattia stabile a 12 mesi.

Nel gruppo 2 (1 x 107), tutti e sei i pazienti hanno mostrato un miglioramento clinico (due persone) o un miglioramento clinico parziale (quattro persone) a sei mesi, o miglioramenti in due o più o più scale di SM. I dati per questo gruppo non si estendevano per 12 mesi.

Risultati migliori in termini di minor disabilità sono stati osservati nelle persone del gruppo 2, dove solo una persona ha avuto un declino clinico rispetto a quattro dei sei pazienti del gruppo 1.

Questi risultati preliminari supportano il proseguimento dello studio «per identificare la dose sia per la OLE [estensione in aperto] che per la parte randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo (parte 2) dello studio» hanno scritto i ricercatori.

Dati incoraggianti
«Sono incoraggiato dal profilo di sicurezza ben tollerato, nonché dai primi risultati di potenziale efficacia nel corso dello studio di fase 1 ATA188 in corso» ha fatto sapere Amit Bar-Or, uno dei principal investigator del trial e direttore della divisione SM presso la Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania.

Bar-Or ha anche espresso parere favorevole verso «l’approccio innovativo» di questo studio, basato sull'utilizzo di più scale SM per misurare i benefici. «Non vedo l'ora di portare avanti lo studio insieme ai miei colleghi per i pazienti con SM progressiva che hanno opzioni di trattamento limitate e dove è previsto un declino clinico continuo» ha aggiunto.

Il recente completamento dell'arruolamento nella quarta e ultima coorte di sovratitolazione della dose avvicina i ricercatori all'identificazione della dose da utilizzare nella parte di fase 1b controllata dal placebo. L’impegno ora è quello di far progredire ATA188 per i pazienti con SM e presentare ulteriori risultati di efficacia e sicurezza da questo studio nel 2020, anche dalle coorti 3 e 4.

A.Z.

Riferimento bibliografico:
Pender M, et al. Preliminary safety and efficacy of ATA188, a pre-manufactured, unrelated donor (off-the-shelf, allogeneic) Epstein-Barr virus-targeted T-cell immunotherapy for patients with progressive forms of multiple sclerosis. ECTRIMS, Stockholm, 2019. Abstract: P1657.
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