Scagionata la cladribina, molecola candidata al trattamento della sclerosi multipla recidivante (pwRMS), dall’accusa di aumentare il rischio di cancro nei pazienti, quantomeno nelle dosi utilizzate nei trial CLARITY e ORACLE MS che, nel 2013, avevano contribuito al rifiuto dell’autorizzazione alla sua immissione in commercio in Europa. Lo dimostra una meta-analisi britannica, pubblicata su Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation.

Secondo gli autori, coordinati da Klaus Schmierer, del Blizard Institute, Queens Mary University of London, è richiesto un follow-up a più lungo termine per valutare il profilo di sicurezza di cladribina, al pari dei farmaci modificanti la malattia (DMD) autorizzati, per stabilire in modo definitivo il rischio di cancro.
«Cladribina è un analogo purinico sintetico, citotossico per i linfociti e, in misura minore, i monociti e le cellule ematopoietiche» ricordano i ricercatori. «Da ciò deriva che cladribina induce una riduzione di cellule B e T dose-dipendente che dura da mesi ad anni. Si pensa che questa linfopenia sia alla base della sua attività terapeutica nelle persone con pwRMS».
Nell’ampio studio di fase III denominato CLARITY, cladribina aveva in passato dimostrato di essere un DMD molto efficace per i pazienti con pwRMS, evidenziando una riduzione di oltre il 50% nel tasso di recidiva con assenza di segni di attività della malattia in circa il 45% dei pazienti dopo 96 settimane, a seguito di due cicli di trattamento, con valori paragonabili ai più efficaci DMD autorizzati.
Tuttavia, la molecola non ottenne dall’Agenzia europea del farmaco (EMA) l'autorizzazione all’immissione sul mercato a causa del sospetto che potesse causare il cancro. «Peraltro, il piccolo numero di casi di cancro osservati duranti il CLARITY non sono in sé sufficienti a valutare il rischio che possa causarlo» sostengono Schmierer e colleghi.
 
Pertanto i ricercatori hanno confrontato mediante meta-analisi i dati empirici di fase clinica III sull’incidenza di cancro tra i pazienti con pwRMS trattati con cladribina (si è considerato lo studio CLARITY) o altri DMD attualmente autorizzati per la sclerosi multipla. I tassi di cancro sono stati confrontati usando test esatto di Fisher.
Sono stati inclusi 11 studi. I trattamenti considerati nello studio erano 7: cladribina, dimetilfumarato, fingolimod, teriflunomide, natalizumab, alemtuzumab e glatiramer acetato. Il tasso di cancro nel gruppo di trattamento CLARITY (0,34%) non è risultato aumentato rispetto a tutti gli altri gruppi di trattamento, sia che fossero inclusi solo gli studi controllati con placebo (0,6%, p = 0,4631) oppure tutti i trial, vale a dire inclusi quelli con un braccio di confronto attivo (0,67%, p = 0,3669).
Nessun cancro è stato riportato nel gruppo placebo CLARITY, mentre il tasso di cancro combinato di tutti gli altri gruppi placebo è stato 1,19% (p = 0,0159). Il tasso di cancro pari a zero nel gruppo placebo dello studio CLARITY è stato inferiore rispetto a quello del trial di fase III di cladribina in persone con sindrome clinicamente isolata (ORACLE MS, 2,91%, p = 0,0012). In effetti, nessuna differenza è stata rilevata tra i tassi di cancro nei gruppi di trattamento di CLARITY (0,34%) e ORACLE MS (0,49%): p = 0,6546.
«Mettendo a confronto tutti gli altri DMD, si è dimostrato che il numero delle lesioni maligne del CLARITY non erano aumentate. Al contrario, il tasso di cancro nel CLARITY è risultato tra i più bassi osservati tra tutti i gruppi analizzati, suggerendo che i tumori sviluppati durante il trattamento con cladribina erano un riflesso di un rischio di base della popolazione. Per di più la breve latenza tra l’inizio del trattamento e la diagnosi di cancro nel CLARITY (pari o inferiore a 18 mesi) rende improbabile una relazione causale» osservano i ricercatori.
Questi ultimi, dunque, hanno verificato che i pazienti con pwRMS in trattamento con cladribina non hanno avuto un aumento del rischio di cancro rispetto ai pazienti di età inferiore ad altri trattamenti per la SM. «La nostra ricerca dimostra che le cliniche accademiche e le case farmaceutiche dovrebbero riprendere a sviluppare cladribina per le persone con pwRMS dato che il rischio di sviluppare il cancro non è maggiore rispetto ad altri tipi di farmaci in uso» hanno commentato Schmierer e colleghi.
«Oltre a essere più facile ed economica da gestire» hanno aggiunto «cladribina presenta benefici per le pazienti che intendano avere una gravidanza. Altri farmaci utilizzati per il trattamento della pwRMS devono essere sospesi durante la gestazione perché possono esporre le donne a un maggiore rischio di attività della malattia. Non è questo il caso di cladribina che ha un effetto di lunga durata».
In conclusione, gli autori hanno ribadito che cladribina sembra essere più sicura, efficace e facile da usare rispetto ad altri farmaci per la SM, suggerendo che dovrebbe essere ancora considerata una potenziale terapia per questa patologia e che dovrebbero essere condotti ulteriori studi di follow-up a lungo termine per determinare il profilo di sicurezza del farmaco.


Pakpoor J, Disanto G, Altmann DR, et al. No evidence for higher risk of cancer in patients with multiple sclerosis taking cladribine. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2015;2(6):e158.
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